De nouvelles mutations en cause dans l’hypothyroïdie congénitale

Le laboratoire d’endocrinologie du Pr Michel Polak à l’Institut Imagine, membre de la filière FIRENDO, a identifié les nouvelles mutation à l’origine de la hypothyroïdie congénitale avec une anomalie de développement de la thyroïde. Cette découverte a fait objet d'une publication dans le journal Human Molecular Genetics en février 2017.


Comment vit-on avec l’hypothyroïdie congénitale ?


Si l’hypothyroïdie est largement connue du public, ses causes, notamment génétiques, sont loin d’être toutes identifiées. Depuis 1978 et grâce à AFDPHE, l’hypothyroïdie congénitale est dépistée à la naissance sur le papier buvard qui permet de recueillir une goutte de sang du nouveau-né. Elle touche un nouveau-né sur 3500. Subtilité importante : 35% sont concernés par un problème de la fonction thyroïdienne, et  65%  par une anomalie du développement de la glande qui entraîne un trouble de la fonction thyroïdienne. Sur cette majorité des cas, seuls 5% à 10%  des  patients sont porteurs d’une mutation identifiée comme responsable de la maladie.
Les  enfants  ont  dans  85%  des  cas  ont un  développement  et  une  vie  normale,  ils  doivent simplement  être supplémentés  en  hormones  thyroïdiennes  et  surveillés. Chez  la  minorité restante, cette  anomalie peut entraîner  des  troubles  psychomoteurs. Savoir quel gène est responsable de la maladie d’un enfant permet d’orienter leur suivi pour son plus grand bien-être. Par exemple, si le gène NKX2-1 est atteint, on peut anticiper des troubles pulmonaires et neurologiques fréquemment associés à l’hypothyroïdie congénitale de ce type.

Pour en savoir plus sur l'hypothyroïdie congénitale avec une anomalie de développement de la thyroïde, visitez cette page Orphanet 

 


Les mutations dans un nouveau gène viennent d'être associées avec l'hypothyroïdie congénitale


L'équipe de recherche de Michel Polak "Base moléculaire des maladies endocriniennes congénitales et néonatales" à l’Institut Imagine et l’Hôpital Necker-Enfants malades/AP-HP a donc décidé de rechercher d’autres mutations pouvant être à l’origine de la maladie. 

En se concertant avec le Pr Arnold Munnich, président de la Fondation Imagine et chef du service de génétique médicale à l’Hôpital Necker-Enfants malades /AP-HP, et la plateforme de recherche translationnelle supervisée par Claude Besmond  à Imagine, l’équipe du Pr Polak a choisi de s’intéresser à une famille consanguine touchée par la maladie. En séquençant l’exome (partie codante de l’ADN) des membres de cette famille, les chercheurs ont réussi à isoler une première mutation sur le gène de la Boréaline, dont on sait qu’elle régule la division cellulaire au cœur du développement. Cette mutation a été retrouvée à l’état homozygote chez deux membres malades de la fratrie.

En élargissant le spectre d’étude à une cohorte de 134 malades, l’équipe a ensuite trouvé 2 autres nouvelles mutations sur le gène de la Boréaline à l’état hétérozygote. Les expériences, faites aussi dans l'unité INSERM U1016 – groupe  du  Dr Raphael  Scharfmann ont permis de montrer que l’état hétérozygote ou homozygote de la mutation était délétère pour la fonction du gène. Ceci pourra aiguiller le suivi médical des patients (conseil génétique...).

Ce travail a été fait en collaboration avec les médecins et chirurgiens de l’hôpital Robert Debré, de l’hôpital Cochin à Paris et de l’Hôpital de la Conception à Marseille mais aussi avec une équipe de recherche de Toledo aux Etats-Unis. À présent, l’équipe du Pr Polak travaille à croiser les données génétiques et cliniques dont elle dispose pour cette maladie afin de faire émerger des corrélations pouvant en éclairer le mécanisme. L’étude d’un modèle murin chez qui le gène de la boréaline a été invalidé devrait également apporter de précieuses clés d’analyse. Enfin, ces travaux ouvrent des perspectives d’étude du cancer de la thyroïde en collaboration avec l’Hôpital Cochin AP-HP et une équipe de l'INSERM U1016 - Institut Cochin. 

Publication originale dans le journal Human Molecular Genetics:  

Aurore Carré, Athanasia Stoupa, Dulanjalee Kariyawasam, Manelle Gueriouz, Cyrille Ramond, Taylor Monus, Juliane Léger, Sébastien Gaujoux, Frédéric Sebag, Nicolas Glaser, Delphine Zenaty, Patrick Nitschke, Christine Bole-Feysot, Laurence Hubert, Stanislas Lyonnet, Raphaël Scharfmann, Arnold Munnich, Claude Besmond, William Taylor, Michel Polak; Mutations in BOREALIN cause thyroid dysgenesis. Hum Mol Genet 2017; 26 (3): 599-610. doi: 10.1093/hmg/ddw419 


Contact et ressources


Source : Institut Imagine,
http://institutimagine.org/images/presse/pdf/CP-Hypothyroidie-congnitale-Imagine-def.pdf  

Equipe de recherche du Pr Michel Polak est membre de la filière FIRENDO :

http://www.institutimagine.org/fr/la-recherche/3-laboratoires-associes/140-molecular-basis-of-several-congenital-or-neonatal-endocrine-disorders-and-establishement-of-new-therapeutic-strategies.html