Rétrospectives des boursiers FIRENDO du congrès ESPE 2024, Liverpool 16/11/2024

Réévaluation des lignes directrices pour le bilan de l'insuffisance ovarienne primaire : Est-il temps de changer ?

L'insuffisance ovarienne primaire (IOP) se caractérise par une fonction folliculaire ovarienne altérée ou intermittente avant l'âge de 40 ans, déterminée par une diminution du nombre de follicules primordiaux, une atrésie folliculaire accélérée, un blocage de la maturation folliculaire ou un dysfonctionnement folliculaire. L'âge limite de 40 ans est utilisé parce qu'il représente deux écarts types en dessous de l'âge moyen de la ménopause naturelle. Il s'agit d'une affection caractérisée par une forte susceptibilité génétique, qui se manifeste dans 30 – 50 % des cas sous une forme familiale, et dont l'expression est modulée par divers facteurs environnementaux. L'épuisement ou le dysfonctionnement des follicules ovariens entraîne une aménorrhée et, par la suite, des symptômes de ménopause, une infertilité et un dysfonctionnement sexuel qui ont un impact négatif non seulement sur le bien-être physique et mental des personnes touchées, mais aussi sur leur estime de soi et leurs relations interpersonnelles. Ainsi, la qualité de vie des femmes atteintes de POI est affectée d'un point de vue physique, psychologique et social. La pertinence de la POI émerge à mesure que le désir des femmes de concevoir au-delà de l'âge de 30 ans augmente, lorsque l'incidence de la POI est la plus élevée, et que l'espérance de vie s'allonge, de même que la durée de l'hypoestrogénie. Compte tenu de l'augmentation de l'incidence de la maladie chez les plus jeunes, la POI représente un défi croissant pour les femmes, car elle interfère avec leurs désirs de procréation. Dans le même temps, le diagnostic de la POI, en particulier à un jeune âge, augmente le risque de morbidités associées et devrait conduire à une mortalité précoce, ce qui a de graves conséquences sur la santé des personnes touchées. Il est donc essentiel de bien comprendre l’IOP pour pouvoir la diagnostiquer à un stade précoce et mettre au point une stratégie efficace de prise en charge à long terme et de conseil aux patients. Cela permettrait enfin d'améliorer la qualité de vie globale, y compris le bien-être physique et psychologique, la santé reproductive et les principaux objectifs de vie des femmes touchées. Typiquement, l’IOP peut se présenter sous la forme d'irrégularités menstruelles ou d'aménorrhée secondaire, associées à des symptômes d'infertilité et d'hypoestrogénie, tels que bouffées de chaleur et sueurs nocturnes, sécheresse vaginale et dyspareunie, diminution de la libido et des troubles du sommeil et de l'humeur. Dans les cas d'apparition précoce, il peut s'agir d'une aménorrhée primaire avec des degrés variables de développement pubertaire, éventuellement associée à une dysgénésie gonadique. Les symptômes associés et les résultats cliniques peuvent être variables en raison de la production intermittente d'hormones ovariennes. En fait, il convient de souligner qu'elle peut être associée à une reprise intermittente de l'activité ovarienne chez plus de 25 % des femmes. D'un point de vue biochimique, la POI se traduit par un hypogonadisme hypergonadotrope, qui constitue la pierre angulaire du diagnostic. Les lignes directrices de la Société européenne de reproduction humaine et d'embryologie (ESHRE) recommandent qu'en cas d'oligo/aménorrhée pendant au moins 4 mois, le diagnostic soit confirmé par deux tests FSH élevés (>25 U/L), à 4-6 semaines d'intervalle, effectués en phase folliculaire précoce (jour 2-3 du cycle) si les flux menstruels sont encore présents. Une FSH élevée doit être associée à un faible taux d'estradiol, afin d'exclure la possibilité d'un pic de préovulation des gonadotrophines. En outre, un autre marqueur utile est représenté par les niveaux sériques de l'hormone anti-müllerienne (AMH). Il s'agit d'une hormone produite par les cellules de la granulosa des follicules en croissance (<8 mm de diamètre) dont la concentration reflète le nombre de follicules restant dans l'ovaire La réserve ovarienne peut être évaluée par échographie en fonction du nombre de follicules antraux (AFC), qui devrait être faible en cas de POI et qui est généralement en corrélation avec les taux d'AMH. Il arrive que l'on observe un nombre de follicules antraux relativement normal malgré des taux d'AMH faibles, mais l'AMH semble être un meilleur indicateur de la réponse ovarienne. Malheureusement, en raison de ce qui précède, lorsque les critères biochimiques de la POI sont remplis, on constate que la réserve ovarienne est déjà considérablement réduite ou qu'un dysfonctionnement folliculaire est présent avec une réponse altérée à la FSH, ce qui réduit considérablement les chances de préservation de la fertilité. C'est pourquoi l'identification de marqueurs diagnostiques précoces permettant d'identifier les femmes présentant un risque élevé de développer une POI et de planifier efficacement la fertilité est d'un grand intérêt. Cependant, bien qu'il ait été postulé que l'AMH puisse être utile pour évaluer les membres de la famille d'un probable atteint d'IOP, les preuves actuelles ont montré une faible performance discriminatoire de l'AMH dans la prédiction de la ménopause chez les jeunes femmes. Une fois le diagnostic de POI confirmé, il est important de mener des investigations pour établir l'origine de la POI. Après avoir écarté les causes acquises possibles grâce à une anamnèse approfondie, les causes auto-immunes et génétiques doivent être recherchées en premier lieu. Les lignes directrices ou recommandations de l'ESHRE (European Society of Human Reproduction et Embryology) 2015- 2016 pour le bilan génétique de l'insuffisance ovarienne primaire (IOP) comprennent la réalisation d'un caryotype et l'évaluation de l'état de porteur de l'X fragile (SXF). Nous avons cherché à étudier les étiologies génétiques de l'insuffisance ovarienne primaire et à évaluer la nécessité d'une mise à jour des lignes directrices pour le bilan de l'insuffisance ovarienne primaire. Cette mise à jour vient de sortir dans les nouvelles Guidelines de l'ESHRE 2024. La révision et l'actualisation régulières des lignes directrices sont essentielles pour garantir des conseils cliniques à jour. Une étude systématique et une méta-analyse plus récentes ont fait état d'une prévalence globale de 3,5 % (Li et al., 2023). La prévalence de l’IOP diffère d'une région à l'autre dans le monde, ainsi qu'entre les pays en développement et les pays développés. En outre, la tendance de la prévalence de la POI au cours des 20 dernières années semble être à la hausse (Li et al., 2023), c’est pour tel motif que c’est important d’aborder ce sujet. L'identification de l'étiologie génétique de la POI permet une médecine personnalisée, améliore les soins et la préservation de la fertilité pour la patiente indexée et sa famille, et contribue à la compréhension de la base moléculaire de la POI. Dans cette étude, ils ont mené un essai prospectif qui incluait des individus présentant une IOP non iatrogène et à caryotype normal, référés à deux cliniques de fertilité endo-gynécologiques. Des données démographiques, cliniques, de laboratoire et d'imagerie ont été recueillies, et des échantillons de sang ont été prélevés pour extraire l'ADN en vue de l'analyse du SXF et du séquençage de l'exome entier, suivi d'une analyse bioinformatique approfondie. Les résultats: Trente-neuf personnes (15 adolescentes) d'un âge moyen de 24,4±8,7 ans ont été recrutées. L'âge moyen de la ménarche était de 13,1±1,5 ans, 28 avaient des irrégularités menstruelles, tandis que 11 avaient des menstruations normales avec infertilité, et 12 avaient une IOP familiale. Nous avons identifié une variation génétique dans 18 cas (46%) qui pourrait expliquer la POI. Sept d'entre elles ont été classées comme probablement pathogènes ou pathogènes et onze cas ont été classés comme variants de signification inconnue. Quatre autres variantes pathogènes ont été trouvées dans des gènes non liés à la POI (PKD2, PROKR2, BRCA2, DUOX2), mais avec d'autres implications cliniques. La distribution des voies génétiques pour la POI comprenait : 42% dans la réparation de l'ADN/méiose/mitose (STAG3, SYCE1, EXO1, FANCA, HSF2BP, ERCC6), 32% dans la croissance ovarienne/folliculaire (GDF9, FIGLA, RREB1, BMP8), 11% dans le métabolisme et la fonction mitochondriale (POR, PMM2), 11% dans le métabolisme de l'ARN (FMR1), et 5% dans l'autophagie (ATG9B). Nous avons observé de nouveaux variants dans des gènes connus pour être à l'origine de la POI (SYCE1, FANCA), des variants dans des gènes précédemment rapportés chez des patients isolés atteints de POI (BMP8, EXO1) ou uniquement dans un modèle animal (GREB1), ainsi qu'un mode de transmission autosomique dominant dans les familles atteintes de POI pour des gènes connus pour être à transmission récessive (FIGLA). Nous décrivons un modèle oligogénique unique dans trois familles, avec une combinaison de gènes associés à la POI (PMM2, ERCC6 et SMC1B, EXO1 et SIRT6, RREB1 et ATG9B). Les résultats ont permis de préserver la fertilité de cinq sœurs de ces personnes, d'organiser des consultations onco-génétiques pour les familles présentant des variantes des voies de réparation de l'ADN liées à la susceptibilité au cancer, et de fournir des conseils personnalisés aux patients et à leurs familles. Cette étude donc montre que les nouvelles les recommandations de l’ESHRE 2024 sont plus que justifiées, permet une médecine personnalisée, améliore les soins et la préservation de la fertilité pour la patiente index et sa famille, et contribue à la compréhension de la base moléculaire de la POI.

Références bibliographiques

https://abstracts.eurospe.org/hrp/0098/hrp0098rfc9.5#  

https://www.eshre.eu/Guidelines-and-Legal/Guidelines/Premature-ovarian-insufficiency