Classification génomique des lésions bénigne du cortex surrénalien
Les tumeurs surrénales bénignes couvrent un large spectre de lésions avec une morphologie et une sécrétion stéroïdienne distinctes. La classification actuelle est empirique. Au-delà de quelques mutations pilotes, la physiopathologie n'est pas bien comprise. Ici, une caractérisation pangénomique des tumeurs corticosurrénaliennes bénignes est proposée, conduisant à une classification non biaisée et de nouvelles connaissances en physiopathologie. Les tumeurs corticosurrénaliennes bénignes (N = 146) ont été analysées par transcriptome, méthylome, miRNome, altérations chromosomiques et statut mutationnel. Des données pathologiques et hormonales ont été recueillies pour toutes les tumeurs. L'analyse pangénomique identifie quatre catégories moléculaires distinctes: (i) les tumeurs responsables de Cushing franc, regroupant des types de tumeurs distincts, partageant une activation commune de la voie AMP/PKA par des mécanismes distincts; (ii) des adénomes autonomes avec un léger excès de cortisol et des adénomes non fonctionnels, associés à des mutations de la bêta-caténine; (iii) des hyperplasies macronodulaires primaires avec des mutations de ARMC5, montrant une signature d'expression ovarienne; (iv) des adénomes corticosurrénaliens produisant de l'aldostérone, en dehors d'autres tumeurs bénignes. Les altérations de l'épigénome semblent associées avec la stéroïdogenèse, avec notamment une hypométhylation des îlots CpG dans les tumeurs sans ou avec une sécrétion modérée de cortisol, des profils de miARN définissant des groupes moléculaires spécifiques et la régulation directe de l'expression des enzymes de la stéroïdogenèse par la méthylation. Les altérations chromosomiques et les mutations somatiques sont sub-clonales, retrouvées dans moins de 2 à 3 cellules. De nouvelles connaissances physiopathologiques, comprenant des signatures moléculaires distinctes soutenant la différence entre un léger excès de cortisol autonome et un Cushing franc, l'implication de l'ARMC5 dans la différenciation adréno-gonadique et la nature sub-clonale des altérations motrices dans les tumeurs bénignes, orienteront les recherches futures. Cette première classification génomique fournit une grande quantité de données comme point de départ.