Des variants germinaux DLST favorisent les modifications épigénétiques des phéochromocytomes et paragangliomes
Les phéochromocytomes et paragangliomes sont des tumeurs neuroendocrines dans lesquelles l'altération du métabolisme central semble être un mécanisme majeur de la tumorigenèse ; de nombreux gènes impliqués dans la tumorigenèse codent des protéines du cycle de l'acide tricarboxylique (TCA).
Alors qu'environ 40% des cas de PPGL présentent un variant de gène connu, de nombreux cas restent inexpliqués. Chez les patients inexpliqués montrant des preuves claires d'un fardeau familial ou de tumeurs multiples, nous avons cherché à identifier les facteurs causaux en utilisant l'analyse génétique de l'ADN du patient et des analyses fonctionnelles des variants d'ADN identifiés dans le matériel tumoral du patient et les lignées cellulaires.
En enquêtant sur des cas de phéochromocytomes et de paragangliomes inexpliqués, les auteurs ont identifié un nouveau variant, c.1151C> T, p. (Pro384Leu), dans l'exon 14 du gène codant la dihydrolipoamide S-succinyltransférase (DLST), un composant du complexe multi-enzyme 2 -oxoglutarate déshydrogénase. L'analyse de la séquence ciblée chez d'autres cas inexpliqués a identifié un patient porteur d'une tumeur avec des variants hétérozygotes de DLST, consistant en un variant de la lignée germinale, c.1121G> A, p. (Gly374Glu), avec un variant faux-sens somatique identifié dans l'ADN tumoral, c .1147A> G, p. (Thr383Ala), tous deux situés dans l'exon 14. Par des analyses in silico et fonctionnelles, les auteurs ont montré que ces variants sont prédits pour être pathogènes, ont un impact profond sur l'activité enzymatique et entraînent une hyperméthylation de l'ADN.
L'identification et l'analyse fonctionnelle de ces variants de DLST valide encore DLST en tant que gène de susceptibilité des phéochromocytomes et paragangliomes impliqué dans le cycle TCA.