Hyperplasie des surrénales et maladies osseuses : quels effets des variants PRKACB sur la protéine kinase A ?
Des variants des gènes codant l'enzyme protéine kinase A (PKA) ont été associées à divers défauts et néoplasmes dans le contexte du complexe de Carney et dans des cas isolés, à des dysplasies micronodulaires pigmentées des surrénales, des adénomes producteurs d'aldostérone et divers cancers. Des mutations de PRKAR1A, le gène codant la sous-unité régulatrice alpha de la PKA, ont été trouvées chez des sujets présentant une altération de la signalisation dépendante de l'AMPc et des anomalies squelettiques. De plus, on constate également le développement de tumeurs osseuses chez les humains et les souris présentant des anomalies de la PKA.
Les auteurs de cette étude, à laquelle a pris part le centre de référence des maladies rares de la surrénale, ont étudié le gène PRKACB chez 148 sujets atteints de dysplasies micronodulaires pigmentées des surrénales et de troubles associés, qui n'avaient pas d'autres défauts liés à la PKA. Ils ont ainsi identifié deux sujets présentant des variants du gène PRKACB potentiellement pathogènes, associés à des phénotypes osseux et endocriniens inhabituels. Les deux variants sont hautement conservés dans le gène PRKACB. Dans les études fonctionnelles, le premier variant (p.K286del) a affecté la stabilité de la protéine PRKACB et a conduit à une augmentation de la signalisation PKA. Le deuxième variant (p.T300M) n'a pas affecté la stabilité des protéines ou la signalisation de l'AMPc et sa pathogénicité reste incertaine.
Les auteurs concluent que les variants PRKACB de la lignée germinale sont rares, mais peuvent être associés à des phénotypes qui ressemblent à ceux d'autres défauts liés à la PKA. Cependant, une investigation détaillée de chaque variant est nécessaire car le gène PRKACB ne semble être que rarement affecté dans ces pathologies, et des variants peuvent se révéler cliniquement insignifiants, tandis que d'autres sont clairement pathogènes et peuvent être responsable d'un nouveau syndrome, associé à des anomalies à la fois endocriniennes et squelettiques.