Syndrome de Silver-Russell et syndrome de Temple : nouvelles avancées dans l’élucidation des mécanismes épigénétiques impliqués dans la croissance fœtale
Les enfants qui ont un syndrome de Silver-Russell ou un syndrome de Temple présentent un retard de croissance fœtale et post-natale et des difficultés alimentaires dans les premières années de vie. Ces deux syndromes ont d'autres points communs : un risque augmenté de troubles du métabolisme et une puberté précoce ou avancée. Ils sont causés par des anomalies sur des régions chromosomiques soumises à empreinte parentale, sur le chromosome 11 pour la majorité des cas de syndrome de Silver-Russell, et sur le chromosome 14 pour le syndrome de Temple. Si l'incidence exacte de ces deux syndromes n'est pas connue, environ deux cent patients ayant un syndrome de Silver-Russell sont suivis par des médecins de la filière FIRENDO, alors qu'environ une vingtaine de patients ayant un syndrome de Temple y sont suivis.
Dans le génome humain, l'information génétique est portée par deux copies de gènes, chacune étant héritée d'un des deux parents. Pour la plupart des gènes, les deux copies (maternelle et paternelle) s'expriment de façon équivalente. Mais pour les gènes soumis à empreinte parentale, seule une des deux copies s'exprime : la copie d'origine maternelle pour certains, la copie d'origine paternelle pour les autres. L'empreinte parentale est due à un mécanisme épigénétique : elle n'est pas causée par une différence dans la séquence nucléotidique de l'ADN ("code génétique"), mais par un "marquage" de l'ADN ("code épigénétique"), une méthylation de certains nucléotides. Les gènes soumis à empreinte sont en général impliqués dans la croissance, le métabolisme et le développement.
Dans son étude, l'équipe du Pr Netchine a analysé les mécanismes moléculaires de la ressemblance clinique entre les deux syndromes. Dans le syndrome de Silver-Russell causé par une anomalie du chromosome 11, l'expression du gène IGF2, situé dans la région soumise à empreinte, est diminuée. Ce gène code un puissant facteur de croissance fœtale (insulin-like growth factor 2), ce qui explique le retard de croissance des enfants porteurs de ce type d'anomalie. Les nouvelles recherches de l'équipe du Pr Netchine montrent que dans le syndrome de Temple, les anomalies affectant la région soumise à empreinte du chromosome 14 impactent de façon indirecte l'expression de gènes situés en dehors de cette région, dont notamment IGF2. Les résultats montrent que les produits de deux gènes, qui sont des longs ARNs non codants et dont l'expression se trouve augmentée sur le chromosome 14 des patients ayant un syndrome de Temple, MEG3 et MEG8, réduisent l'expression d'IGF2. Cette nouvelle publication établit que dans les deux syndromes, les profils d'expression de plusieurs réseaux de gènes sont perturbés. Le niveau d'expression de gènes dont les produits sont connus pour augmenter la prolifération cellulaire/tissulaire, la croissance et le développement tend à être réduit. En revanche, le niveau d'expression de gènes associés à l'inflammation et au stress oxydatif tend à être augmenté. Dans chacun de ces réseaux, environ la moitié des gènes impactés dans le syndrome de Silver-Russell le sont également dans le syndrome de Temple. Ainsi, au-delà de la croissance fœtale, ces "signatures communes" pourraient expliquer d'autres similitudes entre ces deux syndromes.
Publication originale dans le journal Science Advances
Walid Abi Habib, Frédéric Brioude, Salah Azzi, Sylvie Rossignol, Agnès Linglart, Marie-Laure Sobrier, Eloïse Giabicani, Virginie Steunou, Madeleine D. Harbison, Yves Le Bouc, Irène Netchine. Transcriptional profiling at DLK1/MEG3 domain explains clinical overlap between imprinting disorders. Sci Adv. 2019 Feb 20;5(2):eaau9425. doi: 10.1126/sciadv.aau9425. eCollection 2019 Feb. http://advances.sciencemag.org/content/5/2/eaau9425
Contact et ressources
Communiqué - Salle de Presse Inserm - Sorbonne Université - AP-HP : Syndrome de Temple et de Silver Russell : compréhension des mécanismes épigénétiques régissant la croissance fœtale https://presse.inserm.fr/syndrome-de-temple-et-de-silver-russell-comprehension-des-mecanismes-epigenetiques-regissant-la-croissance-foetale/33757/
Equipe de recherche du Pr Irène Netchine, membre de la filière FIRENDO