Retrospectives des boursiers FIRENDO du congrès ENDO 2023 à Chicago // Les variations du développement génital : actualités et perspectives, par le Dr David Zangen (Université de Médecine, Jérusalem, Israël) // 28/06/2023

Les Variations du Développement Génital (VDG) regroupent plusieurs pathologies du développement des organes génitaux, des caractères sexuels secondaires et de la fertilité. Les VDG sont catégorisés selon 3 grandes étapes du développement des caractères sexuels : le sexe chromosomique (anomalies du nombre ou de la qualité des chromosomes sexuels, comme le syndrome de Turner), le sexe gonadique (anomalies de développement des organes génitaux internes faisant intervenir les gènes SF1, WT1, …), le sexe phénotypique (anomalies de développement des caractères sexuels secondaires, par exemple le bloc en 21-hydroxylase chez les petites filles). Ainsi les VDG sont caractérisés en fonction du sexe chromosomique : soit VDG XX, soit VDG XY.

Le Dr Zangen a articulé son exposé autour de 3 cas cliniques.

Le premier cas clinique concernait un enfant présentant un VDG 46, XY avec une mutation du gène de la 5alpha réductase (SRD5A2). La 5 alpha réductase est une enzyme permettant la transformation de la testostérone en dihydrotestostérone qui permet la virilisation des organes génitaux. Un traitement par dihydrotestostérone locale a donc été instauré, puis complété par de la chirurgie reconstructrice avant l’âge de 5 ans. Il est important de souligner que depuis 2021, la loi française impose le recours systématique à des centres de références de maladie rares et rappelle la possibilité d’abstention thérapeutique en l’absence de nécessité médicale. Le Dr Zangen souligne l’importance de l’accompagnement et du soutien psychologique pour les familles et l’enfant.

Le second cas clinique présenté était celui d’une patiente de 13 ans, non pubère, se présentant aux urgences pour des douleurs abdominales. L’échographie abdominale réalisée ne retrouvait pas d’utérus, ni d’ovaires, ainsi que l’absence de rate. L’exploration génétique retrouve un caryotype 46, XY et une mutation du gène SF1, impliqué dans la différenciation du sexe gonadique. De façon intéressante, le gène SF1 qui code pour un facteur de transcription, est également impliqué dans l’organogénèse de la rate. Ici, il est important de noter que les VDG s’inscrivent souvent dans des syndromes. Il est donc important de dépister les anomalies pouvant être associées, et de les prendre en charge.

Enfin, le dernier cas concernait une patiente présentant un VDG XX, avec un retard de puberté et l’absence d’ovaires à l’échographie. Le diagnostic génétique retrouvait chez cette patiente une mutation du gène MCM8, impliqué dans la réparation de l’ADN durant la méiose (procédé permettant de diviser les paires chromosomiques pour donner des gamètes contenant la moitié du patrimoine génétique). Ce cas illustre la mise en évidence récente d’une nouvelle famille de gènes impliqués dans les VDG. En effet, le bon développement des gonades semble conditionné par la réparation efficace des cassures chromosomiques au moment de la méiose.

En conclusion,  le Dr Zangen a illustré par 3 cas cliniques la diversité des pathologies regroupées sous le nom de VDG et qui peut se décliner en 3 grands niveaux : le développement du sexe chromosomique, gonadique et phénotypique, auxquels on peut ajouter un nouveau niveau, le développement des gamètes. La recherche de l’étiologie génétique des VDG est indispensable à la bonne prise en charge des patients afin de prévenir et dépister les pathologies associées.  

Références bibliographiques : 

• Weinberg-Shukron A, Rachmiel M, Renbaum P, et al. Essential Role of BRCA2 in Ovarian Development and Function. N Engl J Med. 2018;379(11):1042-1049. doi:10.1056/NEJMoa1800024
• Maimoun L, Philibert P, Cammas B, et al. Phenotypical, biological, and molecular heterogeneity of 5α-reductase deficiency: an extensive international experience of 55 patients. J Clin Endocrinol Metab. 2011;96(2):296-307. doi:10.1210/jc.2010-1024
• Cools M, Nordenström A, Robeva R, et al. Caring for individuals with a difference of sex development (DSD): a Consensus Statement. Nat Rev Endocrinol. 2018;14(7):415-429. doi:10.1038/s41574-018-0010-8