Rétrospectives des boursiers FIRENDO du congrès ECE 2024 à Stockholm// Communications orales Hypophyse et neuroendocrinologie
Auteur : Louis THOMERET
1/ La session a démarré par une présentation du Professeur Etienne Delgrange (CHU UCL de Namur, Yvoir, Belgique) en collaboration avec le professeur Jacqueline Trouillas et le docteur Anne Wierinckx, qui s’est intéressé à l’analyse de l’expression différentielle transcriptomique entre les prolactinomes résistants et sensibles au traitement par agonistes dopaminergiques (DA). Les prolactinomes sont des tumeurs neuro-endocrines hypophysaires généralement traitées médicalement par DA, avec une réponse souvent complète se traduisant par une normalisation des niveaux sériques de prolactine ainsi qu’une régression en taille de la tumeur. Cependant, certaines de ces tumeurs, qualifiées de résistantes, ne répondent pas au traitement médical malgré pourtant des doses plus importantes de DA, et certaines de ces tumeurs résistantes présentent même des critères d’agressivité. Le but de cette étude consistait à comprendre les différences de biologie moléculaire entre les répondeurs et non répondeurs au traitement par DA, grâce à un analyse différentielle d’expression de gènes.
La cohorte étudiée se composait de 16 patients opérés d’un prolactinome (11 répondeurs, et 5 non-répondeurs). A noter qu’aucun de ces patients n’avait reçu de DA en pré-opératoire, ce qui aurait pu modifier la biologie de la tumeur. Le groupe des répondeurs comprenait des patients qui ont donc été opérés en première intention, non guéris par la chirurgie, puis qui ont ensuite bien répondu aux DA, malgré des tumeurs plutôt volumineuses voire invasives pour certaines. Le groupe des tumeurs résistantes présentait des lésions invasives et proliférantes, n’exprimant pas le récepteur au œstrogènes (ER), et les lésions étaient toutes de grade pronostique 2b. 3/5 d’entre elles étaient définies comme agressives. L’analyse d’expression différentielle par microarray a révélé des différences importantes notamment au niveau de deux gènes : DRD2 et CHL1, down-régulés dans le groupe des tumeurs résistantes. DRD2 code spécifiquement pour le récepteur D2 à la dopamine. Une analyse d’enrichissement a mis en évidence une down-régulation de tous les acteurs de la cascade de signalisation de réponse à la dopamine en aval du récepteur D2. Il semblerait également qu’il existe chez ces patients non-répondeurs une down-régulation de l’expression de gènes codant pour des récepteurs de la famille des GPCR (récepteurs couplés aux protéines G), ce qui est intéressant car les GPCR interagissent avec les différents isoformes du récepteur D2 et que cette intéraction GPCR-D2 est favorisée sous l’effet des DA dans le but d’augmenter l’affinité de la dopamine pour son récepteur. Une down-régulation de DRD2 et des gènes codant pour les GPCR dans les prolactinomes résistants pourrait donc participer grandement à la moins bonne réponse au traitement par DA. Le gène CHL1 (close homolog of P1) code pour une molécule d’adhésion cellulaire (L1CAM2), qui interagit avec le domaine extracellulaire de D2. CHL1 est ici le gène plus down-régulé dans le groupe des tumeurs résistantes. En cas de déficit de CHL1, il semblerait y avoir une réduction de la présence du récepteur D2 à la surface de cellules lactotropes. Enfin, le rôle de CEP55 (centrosomal portein 55), gène parmi les plus up-régulés dans le groupe des prolactinomes résistants, a aussi exploré. Il code pour la protéine centrosomale 55, qui est impliquée dans les dernières étapes du cycle cellulaire, également activatrice de la voie de signalisation PI3K/AKT. L’expression augmentée de CEP55, par ailleurs incluse dans de nombreuses signatures transcriptomiques tumorales malignes, est ici corrélée positivement avec le grade de la tumeur et le nombre de mitoses.
Cette étude confirme la down-régulation de l’expression du DRD2 et de sa voie de signalisation dans les prolactinomes résistants au traitement médical par DA. Elle permet aussi de mettre en évidence la baisse de l’expression de CHL1 et des GPCR. La question de la corrélation du grading de la tumeur à l’expression de CEP55, comme dans d’autres types tumoraux, pourrait être désormais considérée pour les prolactinomes.
2/ Le Docteur Irit Hochberg (Diabetes, and Metabolism Institute, Rambam Health Care Campus, Haifa, Israel) a poursuivi avec l’illustration d’un cas clinique original d’allaitement maternel réalisé dans un contexte de panhypopituitarisme, suivi d’une revue de la littérature, peu importante, à ce sujet. Le but de cette étude était d’explorer la possibilité d’allaiter de manière réussie malgré les déficits hormonaux induits par le panhypopituitarisme.
La patiente suivie était âgée de 34 ans, atteinte d’un panhypopituitarisme secondaire à un craniopharyngiome traité par chirurgie et radiothérapie. Elle était substituée sur le plan hormonal par desmopressine, hydrocortisone, lévothyroxine et pilule oestrogénique. Une grossesse a été obtenue après induction de l’ovulation et insémination intra-utérine. Après l’accouchement par césarienne, la patiente souhaitait allaiter.
Dès la période anténatale, une coordination entre la maternité et des spécialistes de la lactation a été mise en place ce qui a permis ensuite en post-partum immédiat la préparation et l’application d’un certain nombre de mesures dans le but d’assurer un allaitement optimal : contact mère-enfant dès l’accouchement, injections intra-nasales d’ocytocine avant les tétées, prise de traitements galactagogues (domperidone, hormone de croissance, …), utilisation d’un tire-lait spécifique de haute-qualité, surveillance médicale de la mère et du nouveau-né, limitation au maximum des séparations de la mère et du nouveau-né…
A la suite de ce suivi personnalisé, un allaitement partiel a donc pu être mis en place, conduisant à une croissance staturo-pondérale normale du nouveau-né sur les premiers mois de vie. A noter que les taux de prolactine sérique étaient élevés avant la grossesse, puis sans augmentation ni variation significative pendant la grossesse puis l’allaitement.
Une publication récente sur une série de 67 patiente atteintes de panhypopituitarisme (20 allaitantes, et 47 n’ayant pas allaité) avait mis en évidence, via une analyse de régression logistique multivariée et algorithme de machine-learrning, que la radiothérapie, la survenue de complications obstétricales, et l’insuffisance corticotrope, étaient des facteurs de risque associés négativement à un allaitement réussi, tandis que les craniopharyngiomes, et la carence en ADH étaient, au contraire, positivement associé à un allaitement réussi.
En conclusion, cette étude, et la littérature, soutiennent l’hypothèse que les femmes souffrant pourtant d’une production insuffisante de lait maternel pouvaient finalement allaiter de manière optimale avec une préparation et un accompagnement médical personnalisés. Le concept de « médecine de l’allaitement » ouvre donc la voie à des possibilités de recours plus réguliers et plus encadrés chez ces patientes.
3/ Le Docteur Andrew Lin (Multisciplinary Pituitary and Skull Base Tumor Center, New-York, Etats-Unis) a ensuite présenté un travail sur la prédiction de l’agressivité et de la résistance aux traitements des tumeurs neuroendocrines hypophysaires à travers l’étude de la perte d’hétérozygotie. Peu de biomarqueurs prédictifs de l’agressivité et de la mauvaise réponse aux traitements conventionnels sont actuellement identifiés, en dehors du Ki67, qui présente cependant des limites dans le sens où certaines tumeurs agressives au cours de leur évolution peuvent présenter un Ki67 initial < 3%. Par ailleurs, certaines altérations moléculaires associées à l’agressivité telles que TP53, SF3B1, ATRX et DAXX, restent peu associées à la notion de résistance future au traitement. Le but de cette étude était d’identifier des biomarqueurs moléculaires d’agressivité et de résistance aux traitements conventionnels (chirurgie, radiothérapie, traitement médical conventionnel) des tumeurs neuro-endocrines hypophysaires en utilisant les techniques NGS.
La cohorte étudiée comportait 23 tumeurs agressives résistantes au traitement médical, et 69 tumeurs sensibles au traitement médical, de tout type histologique. Les tumeurs agressives étaient de façon attendue majoritairement composées de tumeurs corticotropes et lactotropes. Ici, les tumeurs résistantes au traitement montraient une prépondérance d’altérations sur le gène TP53 à la fois dans les tumeurs corticotropes et les prolactinomes. Au sein des tumeurs corticotropes, on retrouvait des altérations au niveau des gènes ATRX et DAXX, impliqués dans la maintenance des télomères, et de MSH2, MSH6 et MLH1, impliqués dans le système de réparation de l’ADN. Dans la cohorte de tumeurs résistantes, des pertes d’hétérozygotie se produisaient surtout dans les chromosomes 1, 2, 3, 4, 6, 10, 11, 15, 17, 18, 21 et 22, ce qui a été confirmé ensuite par FISH. Ces pertes d’hétérozygotie sont significativement sur-représentées, parmi les tumeurs résistantes, dans les lignages corticotrope et lactotrope. L’utilisation d’un modèle de random forest a ensuite démontré qu’il était possible de prédire la résistance des tumeurs aux traitements en utilisant notamment la proportion globale de perte d’hétérozygotie dans la tumeur (pour une proportion >11%, AUC=0.87), qui montre de meilleures performances pronostiques que les altérations de TP53 avec le même modèle. A noter qu’environ 20% de ces tumeurs résistantes avec proportion de LOH >11% présentaient pourtant un Ki67% inférieur à 3%.
Au total, le phénomène de perte d’hétérozygotie a déjà été décrit dans d’autres types tumoraux, notamment dans les tumeurs neuro-endocrines pancréatiques et les carcinomes cortico-surrénaliens, et pourrait être ciblé dans le cas d’autres tumeurs agressives rares, comme les tumeurs hypophysaires.
4/ Le Docteur Edouard G Mills (Imperial College London, Londres, Royaume-Uni) a ensuite poursuivi avec une présentation sur les effets de l’administration de Kisspeptine sur les niveaux circulants de cortisol chez l’humain. La Kisspeptine est un neuro-peptide sécrété par l’hypothalamus et constitue un acteur majeur dans la régulation du fonctionnement de l’axe gonadotrope et des fonctions de puberté et de reproduction, en stimulant la sécrétion de GnRH. Son rôle physiologique pose ainsi la question de son potentiel thérapeutique dans les troubles de la reproduction, mais aussi dans les pathologies osseuses ou encore dans les troubles psychosexuels. Le but de cette étude était d’explorer le potentiel thérapeutique anxiolytique de la Kisspeptine sur l’anxiété chez l’Homme, alors que les travaux sur des modèles animaux avaient montré des résultats divergents. En effet, il a été montré que l’expression de la Kisspeptine et de son récepteur sont particulièrement importants dans le système cortico-limbique.
La cohorte se composait de 63 hommes et de 32 femmes (pré-ménopausiques) en bonne santé, d’âge médian de 31 ans, ne souffrant d’anxiété ni de dépression préalables, et ne consommant pas de drogue. Les patients ont reçu, en aveugle après randomisation, une perfusion intra-veineuse de Kisspeptine ou de placebo. Deux paramètres ont été analysés : mesures psychométriques de l’anxiété par questionnaire (STAI State), et mesure des niveaux circulants de différentes hormones (cortisol, LH, Oestradiol, Testostérone) pour une période de 75 minutes après l’administration
Les résultats de cette expérimentation ont montré que l’administration de Kisspeptine augmente de façon significative le taux de LH circulant par rapport au placebo, sans effet en revanche en aval sur les concentrations circulantes de testostérone ou d’œstradiol. Il semble qu’elle n’affecte pas non plus l’état d’anxiété des patients de façon significative avec une tendance non significative à une diminution du score STAI State après l’administration de Kisspeptine (p=0.09). La Kisspeptine n’affecte pas non plus les taux circulants de cortisol sérique sur les 75 minutes suivant l’administration par rapport au groupe contrôle.
En conclusion, l’administration aigue de Kisspeptine ne modifie pas le niveau d’anxiété ni la sécrétion de cortisol chez l’Homme. Cela est important car se développe actuellement le concept de « Kisspeptine based medecine » dans le domaine de la reproduction ou encore de la santé osseuse, avec des perspectives thérapeutiques prometteuses. Des études plus puissantes et protocolisées sont nécessaires pour explorer d’autres effets actuellement méconnus de la Kisspeptine.
5/ La session s’est terminée avec une communication du Professeur Alessandro Peri (Université de Florence, Florence, Italie) sur le rôle antiprolifératif du tolvaptan dans un modèle murin de cancer pulmonaire à petites cellules. Cet antagoniste du récepteur V2 à la vasopressine est actuellement utilisé dans le traitement de l’hyponatrémie par syndrome de sécrétion inapproprié d’hormone antidiurétique (SIADH), mais aussi dans la prévention du développement et de la croissance de kystes dans le contexte de polykystose rénale autosomique dominante. Le tolvaptan a aussi montré dans des études in vitro qu’il pouvait avoir une activité antiproliférative dans certains cancers en augmentant l’apoptose (carcinome rénal, neuroblastome, carcinome colorectal, hépatocarcinome). Une étude précédente in vitro sur des lignées cellulaires de cancer pulmonaire à petites cellules (les cellules cancéreuses exprimant les récepteurs V2) avait démontré que le tolvaptan réduisait la prolifération cellulaire ainsi que l’invasivité, et augmentait l’apoptose. Le but de l’étude était d’évaluer les effets du tolvaptan cette fois-ci in vivo, dans un modèle murin de greffe de cancer pulmonaire à petites cellules.
Des cellules tumorales ont été inoculées dans deux groupes de souris : des souris contrôles, et des souris traitées quotidiennement par le tolvaptan. Après dix jours de traitement, les souris traitées par le tolvaptan démontraient une croissance tumorale réduite par rapport au groupe contrôle, avec une différence de croissance devenant significative au bout de 60 jours de traitement. La masse tumorale était significativement plus basse dans le groupe de souris traitées par le tolvaptan, alors que la survie globale était plus élevée. Une analyse moléculaire a montré que l’expression des acteurs des voies de signalisation en aval du récepteur D2 (voies de la PKA et voie AKT) était significativement diminuée dans le groupe des souris traitées. Le groupe de souris traitées par le tolvaptan présentait également : une expression du marqueur de prolifération PCMA significativement réduite, une expression du marqueur d’apoptose Caspase 3 significativement augmentée, et une expression des marqueurs d’angiogenèse (VEGF, CD34) significativement réduite par rapport au groupe de souris contrôles.
Au total, en complément de résultats précédents in vitro, ce travail montre que les antagonistes du récepteur V2 comme le tolvaptan réduit significativement la croissance tumorale in vivo dans le cadre de modèle de cancer pulmonaire à petites cellules, et que cela passe par une réduction de la prolifération et la vascularisation tumorale, et par une induction de l’apoptose. Le tolvaptan pourrait avoir un rôle double dans le cadre d’une stratégie anti-cancéreuse : correction de l’hyponatrémie (associée à un plus mauvais pronostic), et réduction de la croissance tumorale.