Mécanismes génétiques des troubles liés à l’aldostérone – Vers une médecine de précision dans l’hypertension

Dr Maria Christina ZENNARO

Lors de sa découverte par le Dr Jérôme Conn, l’hyperaldostéronisme primaire était défini comme une surproduction d’aldostérone conduisant à une hypertension avec hypokaliémie due à un adénome produisant de l’aldostérone et associée à une rénine supprimée.
 Aujourd’hui, l’hyperaldostéronisme primaire est défini par l’Endocrine Society comme un groupe de troubles dans lesquels la production d’aldostérone est élevée, relativement autonome du système rénine-angiotensine, et non freinée par une charge sodée.

D’un point de vue clinique et biologique, l’hyperaldostéronisme primaire est caractérisé par la présence d’une hypertension, d’une hypokaliémie dans un tiers des cas, d’une rénine supprimée et d’une augmentation des taux d’aldostérone, d’un rapport aldostérone/rénine (ARR) augmenté.
 Les causes de l’hyperaldostéronisme primaire sont l’hyperaldostéronisme primaire latéralisé défini par un adénome produisant de l’aldostérone, ainsi que l’hyperaldostéronisme primaire bilatéral, défini par une hyperplasie bilatérale des surrénales.
 L’hyperaldostéronisme primaire est la cause la plus fréquente d’hypertension secondaire avec une prévalence variant entre 10 et 15 % dans les centres de référence et entre 5 et 6 % en soins primaires. Il affecte également environ 16 % des jeunes sujets hypertendus.

Dans les nouvelles recommandations publiées pour la prise en charge de l’hyperaldostéronisme primaire, il est recommandé de dépister l’hyperaldostéronisme primaire chez tous les individus hypertendus. Cependant, le diagnostic de l’hyperaldostéronisme primaire est assez complexe et il n’existe qu’un faible consensus concernant les méthodes biochimiques, les seuils de dépistage et les tests de confirmation, ainsi que la différenciation des sous-types.
 Moins de 2 % des patients à haut risque présentant une hypertension résistante au traitement sont dépistés pour l’hyperaldostéronisme primaire, et moins de 1 % des patients sont diagnostiqués ou traités par antagonistes des récepteurs des minéralocorticoïdes.
 L’hyperaldostéronisme primaire est associé à une augmentation du risque cardiovasculaire et métabolique ainsi qu’à une diminution de la qualité de vie en raison des effets cardiovasculaires de l’aldostérone et du retard diagnostique.
 La mise en place de nouveaux biomarqueurs de stratification pour l’hyperaldostéronisme primaire, l’établissement de biomarqueurs substitutifs des causes génétiques sous-jacentes et le développement de traitements ciblés sont donc nécessaires.

Il existe des preuves d’un continuum entre l’hyperaldostéronisme primaire et l’hypertension dans la population générale. Des preuves solides montrent qu’une production inappropriée d’aldostérone joue un rôle dans un sous-groupe plus large de patients atteints d’hypertension primaire : 11 % des patients présentant une hypertension primaire ont une régulation anormale de l’aldostérone, ce pourcentage augmentant avec la sévérité de l’hypertension. Il existe donc un continuum de dysrégulation de l’aldostérone à travers le spectre des niveaux de pression artérielle.

Concernant le spectre génétique de l’hyperaldostéronisme primaire, il existe des variants pathogènes rares responsables des hyperaldostéronismes familiaux avec 4 formes familiales transmises sur un mode autosomique dominant, ainsi que des maladies rares dues à des mutations germinales.
 Le séquençage de nouvelle génération peut être réalisé sur des panels ciblés afin d’identifier les gènes drivers des formes familiales d’hyperaldostéronisme primaire. Si aucune mutation n’est identifiée mais qu’il existe un fort argument en faveur d’une forme familiale, un séquençage de l’exome est réalisé.
 De nouveaux variants peuvent être identifiés grâce au séquençage de l’exome, comme une mutation de CLCN2 responsable d’une forme sévère d’hyperaldostéronisme primaire chez un patient de 9 ans. Le gène CLCN2 code pour le canal chlorure CLC-2 : les mutations ponctuelles ou les délétions conduisent à des canaux constitutivement ouverts, à une perte de sensibilité au voltage et au gonflement cellulaire.
 Les mutations des canaux ioniques entraînent une dépolarisation de la membrane cellulaire, l’ouverture des canaux calciques voltage-dépendants, une augmentation de la concentration intracellulaire de calcium, l’activation des voies de signalisation calcique, ce qui conduit à la production d’aldostérone dans les cellules de la zone glomérulée.

Il existe également des variants génétiques plus fréquents, responsables d’une augmentation du risque d’hyperaldostéronisme primaire sporadique par des mutations somatiques des adénomes producteurs d’aldostérone ou une production dérégulée d’aldostérone.
 Plus de 90 % des adénomes producteurs d’aldostérone portent des mutations somatiques affectant des gènes codant pour des canaux ioniques (KCNJ5, CLCN2, CACNA1D, CACNA1H, SLC30A1, MCOLN3) ou des ATPases (ATP1A1, ATP2B3), impliqués dans la régulation de la biosynthèse de l’aldostérone, ainsi que des gènes régulant d’autres fonctions cellulaires (CTNNB1 et GNA11/GNAQ, CADM1).
 Les mutations de CTNNB1 (bêta-caténine) dans les adénomes sécrétant de l’aldostérone sont plus fréquentes chez les femmes et dans l’hyperaldostéronisme primaire associé à la grossesse.

Les loci à risque pour l’hyperaldostéronisme primaire sont en partie partagés entre les adénomes sécrétant de l’aldostérone et les hyperplasies bilatérales des surrénales, en accord avec les preuves d’un continuum biochimique entre ces deux conditions. Les loci situés sur les chromosomes 1 et 13 sont également partagés avec les loci associés à la pression artérielle et à l’hypertension résistante.
 L’identification des loci de risque de l’hyperaldostéronisme primaire dans les études d’association pangénomique fournit une base mécanistique au continuum entre production dérégulée d’aldostérone et hyperaldostéronisme primaire dans l’hypertension.

Des biomarqueurs diagnostiques doivent donc être trouvés pour ce continuum entre production dérégulée d’aldostérone et hyperaldostéronisme primaire dans l’hypertension. Les signatures multiomiques actuellement en développement ont pour objectif d’identifier les hypertensions endocrines et d’orienter les réponses thérapeutiques.