Rétrospectives des boursiers FIRENDO du Congrès de la Société Francophone du diabète, 31 mars - 3 avril 2026, Lyon
Auteur : Bogdan BALUTA
Diabète monogénique, génétique et physiopathologie
Christine BELLANNÉ-CHANTELOT
Les diabètes MODY ont été définis il y a plus de 50 ans par Stefan Fajans et Robert Tattersall, qui ont analysé des familles avec un diabète de survenue précoce (avant l'âge de 25 ans), non auto-immun, non insulino-dépendant au diagnostic et sans surpoids associé.
Il s’agit d’un diabète de transmission autosomique dominante, monogénique et défini par un déficit de l'insulino-sécrétion.
Les diabètes MODY ont été intégrés dans le groupe des diabètes monogéniques, qui représenterait 2 à 4 % de l’ensemble des diabètes.
Parmi les diabètes monogéniques on retrouve le diabète néonatal (1 cas sur 100 000 habitants), le diabète MODY (4% des cas de diabète survenant avant 30 ans) ainsi que le diabète syndromique : ces trois formes de diabète sont associées à un défaut de sécrétion d’insuline de la cellule bêta pancréatique. Il existe également des diabètes monogéniques insulino-résistants dans le cadre des syndromes lipodystrophiques liés à des anomalies du tissu adipeux.
Dans les diabètes MODY, on retrouve un déficit de fonction de la cellule bêta pancréatique et de la sécrétion d’insuline qui repose sur un ensemble d’évènements métaboliques et électriques. On décompte environ 40 gènes impliqués dans la pathogenèse des diabètes MODY.
La première anomalie touche l’enzyme glucokinase (gène GCK) qui a pour rôle la phosphorylation du glucose en glucose-6-phosphate, cette mutation génétique sera responsable d’une augmentation du seuil de glycémie déclenchant l’insulinosécrétion. D’autres anomalies de fonction concernent les anomalies du canal potassique ATP dépendant (gènes ABCC8/KCNJ11) qui, à travers la dépolarisation de la membrane plasmatique, va entraîner une ouverture du canal calcique avec entrée de calcium dans la cellule et enfin une sécrétion d’insuline. Il existe également des variants du gène de l’insuline (INS) ainsi que des variants de l’ADN mitochondrial qui vont influer sur le rapport ATP/ADP et induire un défaut d’insulino-sécrétion.
Le deuxième groupe de gènes impliqués dans le diabète MODY est représenté par les gènes codant pour les facteurs de transcription HNF impliqués dans le développement et la fonction de la cellule bêta pancréatique.
Enfin, on retrouve les gènes codant pour les protéines du réticulum endoplasmique qui en cas de mutation conduiront à un stress du réticulum endoplasmique et une apoptose des cellules bêta.
Les stratégies diagnostiques reposent sur le séquençage à haut débit de plusieurs gènes et régions à intérêt.
On distingue l’approche ciblée sur panel de gènes regroupant des sous-panels de gènes impliqués dans les diabètes MODY.
Les approches pangénomiques sont de plus en plus utilisées grâce à la diminution du coût du séquençage, elles reposent sur l’exome (tous les gènes codants qui représentent moins de 1,5% du génome) ou sur le génome entier. L’approche pangénomique permet d’identifier des nouveaux gènes associés au diabète MODY. L’apport de la séquence génome par rapport à l’exome est d’explorer les gènes non-codants (soit 98% du génome) impliqués dans les différentes pathologies.
Le nombre de variants identifiés pour chaque individu dans le cadre de l’approche pangénomique représente un défi pour les généticiens : celui-ci peut atteindre 5 millions de variants à l'échelle du génome. La méthode utilisée est celle du trio, en comparant les génomes de plusieurs apparentés atteints de diabète suspect de MODY, afin d’identifier les variants pathologiques.
Un consensus de classification des variants a été établi : classe 1 pour un variant bénin, classe 2 pour un variant probablement bénin, classe 3 pour un variant de signification incertaine, classe 4 pour un variant probablement pathogène et classe 5 pour un variant pathogène. La classification d’un variant repose sur des faisceaux d’arguments : la présence du variant dans les bases de données ou la littérature, prédictions bioinformatiques de pathogénicité, les confrontations clinico-biologiques, données fonctionnelles.
Diabète MODY de la clinique à la thérapeutique
Cécile CIANGURA
Les indications de génotype à la recherche de diabète MODY sont un diabète à début précoce à l’adolescence ou chez le jeune adulte (< 40 ans) avec soit des caractéristiques atypiques pour un diabète de type 1 (absence d’auto-anticorps anti-GAD, IA2, ZNT8; peptide C détectable > 0,60 ng/mL en présence d’hyperglycémie; absence d'acidocétose à l’interruption de l’insuline; persistance de production endogène d’insuline à 3 à 5 ans du début du diabète et des besoins faibles en insuline inférieurs à 0,5 UI/kg/jour), soit des caractéristiques atypiques pour un diabète de type 2 (début du diabète avant 40 ans, absence d’obésité chez le patient ou les apparentés diabétiques et absence de syndrome métabolique ou d’acanthosis nigricans).
D’autres arguments en faveur d’un diabète MODY sont les antécédents familiaux particuliers avec un diabète atypique chez les apparentés, une transmission autosomique dominante, un diabète/hypoglycémie en période néonatale.
Les manifestations extra-pancréatiques seront aussi en faveur d’un diabète MODY : atteinte morphologique rénale ou insuffisance rénale chronique sans rétinopathie diabétique, cytolyse hépatique inexpliquée ou adénomes hépatiques, surdité neurosensorielle, dystrophie maculaire ou atrophie du nerf optique.
Ces critères diagnostiques sont adaptés aux populations euro-caucasiennes avec des taux de performance diagnostique à 20-23% mais des taux moindres dans les autres populations : ceci est probablement dû au critère d’IMC < 30 kg/m², qui correspondrait plutôt à un IMC < 24 kg/m² dans les populations originaires d’Asie du sud-est.
Le diabète MODY-GCK se définit par un déclenchement de l’insulino-sécrétion pour des taux de glycémies plus élevées qu’en situation physiologique. Il est caractérisé par une hyperglycémie modérée à jeun qui peut être méconnue chez les apparentés, d'où l'intérêt de la réalisation d’un glycémie à jeun. Le diabète MODY-GCK est présent dès la naissance avec une pénétrance de 100 % et reste assez stable au cours de la vie. Le dépistage est possible dès l’enfance avec réalisation de génotypage en cas de glycémie à jeun supérieure à 5,5 mmol/L. Ces patients présentent peu de complications macroangiopathiques et microangiopathiques de leur diabète, avec absence de surmortalité par rapport aux patients non-diabétiques.
Dans les différentes études, l’hémoglobine glyquée reste entre 6,4% et 6,5% avec ou sans traitement anti-diabétique, il n’y a donc pas d’indication à un traitement hormis des situations particulières : apparition d’un phénotype de diabète de type 2 ou survenue d’une grossesse.
La grossesse représente une occasion pour dépister le diabète MODY-GCK qui représente 1% des diabètes gestationnels. La prise en charge au cours de la grossesse va dépendre du génotype du fœtus. Si le fœtus a hérité du variant de la mère, l'augmentation du glucose foetal n'entraînera pas d’augmentation de l’insuline foetale et la croissance foetale sera normale. Si le fœtus n’a pas hérité du variant maternel, l’augmentation du glucose foetal entraînera une augmentation de l’insuline foetale avec un risque de macrosomie.
Il existe actuellement deux stratégies thérapeutiques : le traitement systématique de toutes les patientes avec diabète MODY-GCK enceintes et la mise en place d’un traitement selon les données anthropométrique de l’échographie foetale : ces deux stratégies ont montré une efficacité similaire sur la prévention de la macrosomie chez le foetus.
Les diabètes MODY HNF1A et HNF4A se caractérisent par une variabilité phénotypique au sein d’une famille pour un même variant avec une pénétrance de 96% à 55 ans.
Le dépistage présymptomatique est proposé à partir de l'âge de 10 ans. Ces patients peuvent présenter dans 6,5% des cas une polyadénomatose hépatique (par inactivation bi-allélique), à dépister par échographie tous les 2 à 4 ans et qui contre-indique la contraception par oestrogènes.
Les patients avec un diabète MODY HNF4A présentent un pourcentage plus important de macrosomie de l’ordre de 50% avec survenue d’hypoglycémies néonatales transitoires et sensibles au diazoxide dans 20% des cas.
Les patients MODY HNF1A et HNF4A présentent une sensibilité importante aux sulfamides, néanmoins 45 % des patients MODY HNF1A ont un traitement par insuline après 20 ans d’évolution de leur diabète.
Les diabètes MODY ABCC8 et KCNJ11 sont définis par une hétérogénéité du diabète et une atteinte néonatale avec hypoglycémie. Ces diabètes présentent une bonne sensibilité aux sulfamides avec possibilité d'arrêter l’insuline chez 90% des enfants atteints.
Le diabète MODY HNF1B associe des atteintes rénales dans 90 % des cas (reins en fer de cheval, atteinte pyélocalicielle, kystes rénaux), des atteintes pancréatique dans 75% des cas (hypoplasie du pancréas, insuffisance pancréatique exocrine, kystes et calcifications pancréatiques) ainsi que des anomalies du tractus génital et des troubles neurocognitifs. Le Diabète MODY HNF1B est lié à une délétion 17q12 de novo dans 50 % des cas. Le traitement par antidiabétiques oraux peut être limité par le présence d’une altération de la fonction rénale chez ces patients.
Un conseil génétique sera à proposer aux apparentés diabétiques ou non diabétiques des patients atteints d’un diabète MODY.
Les dossiers des patients atteints de diabète MODY sont discutés mensuellement en réunion de concertation pluridisciplinaire organisée par le réseau PRISIS (pathologies rares de l’insulino sécrétion et de l’insulino sensibilité).