Rétrospective de Christy Salameh, boursière FIRENDO au congrès SFE 2026 à Bordeaux // Session Surrénales du 08/10/2026
Auteur : Christy Salameh
1/ Intérêt pronostique de la classification HISTALDO après surrénalectomie pour hyperaldostéronisme primaire latéralisé
Introduction
Le traitement chirurgical de l’hyperaldostéronisme primaire unilatéral présente une supériorité au traitement pharmacologique car il permet une meilleure guérison biologique (normalisation des hormones) et clinique (diminution des comorbidités cardio-vasculaires et normalisation de la tension artérielle sans médicaments). Or cette guérison n’est pas obtenue dans 100% des cas opérés.
Y aurait-il donc des caractéristiques histologiques (au microscope) qui pourraient expliquer la persistance d’une hypertension artérielle après la chirurgie ?
Historiquement, l’analyse histologique des pièces de surrénalectomie était assez limitée car il n’y avait pas de technique capable de détecter l’enzyme qui permet la synthèse de l’aldostérone (CYP11B2). Et donc on n’était pas capable de prouver qu’un nodule sécrète l’aldostérone.
Depuis 2022, on arrive à détecter la CYP11B2 grâce à l’immunohistochimie. Ceci a permis une amélioration des classifications dont la classification HISTALDO. Cette dernière permet de distinguer deux entités : les formes classiques et non classiques d’hyperaldostéronisme primaire.
Les formes classiques sont des lésions de grande taille, souvent bien visibles macroscopiquement et marquant la CYP11B2. Les formes non classiques correspondent à des lésions de petite taille, peu ou non visibles macroscopiquement et qui expriment également la CYP11B2. Il y a également des formes mixtes (une lésion de grande taille associée à de petites lésions diffuses) qui sont classifiés par défaut dans la catégorie classique.
Or cette classification manque de précision pour prédire les chances de guérison après la chirurgie.
Objectif de l’étude
Dans ce contexte, une étude rétrospective a été menée au CHU de Nantes afin d’améliorer la performance de cette classification dans la prédiction de la guérison post opératoire.
L’étude a inclus 76 patients opérés de surrénalectomie pour un hyperaldostéronisme primaire. Un marquage de la CYP11B2 a été effectué sur les pièces anatomopathologique, car non fait à l’époque de la chirurgie, et a permis une reclassification des patients.
Les personnes classées dans la catégorie classique (1 grand nodule) avaient beaucoup plus de guérison clinique et un peu plus de guérison biologique par rapport à ceux classés en non classique.
L’analyse multivariée a permis de démontrer que la classification HISTALDO est un facteur prédictif indépendant des facteurs de confusion tels que l’âge, le sexe et la durée de l’hypertension avant la chirurgie.
Or elle présente des limites : certains patients classés dans les formes classiques ne présentaient pas de guérison clinique. Comment améliorer les performances de cette classification ?
Plusieurs stratégies ont été étudiées et celles qui avaient un potentiel d’améliorer cette classification sont :
1- L’aspect des cellules des adénomes producteurs d’aldostérone : plus elles sont éosinophiles, moins on a de guérison clinique. Dans la littérature les adénomes constitués de cellules plus claires étaient associés à certains types de mutations et à des caractéristiques cliniques plutôt favorables.
2- La taille des micronodules qui plus étaient de grande taille, moins on observait de guérison clinique. Ces micronodules pourraient donc être le reflet de lésions de la surrénale controlatérale qui n’a pas été opérée et qui pourraient provoquer un hyperaldostéronisme.
3- La présence d’une hyperplasie surrénalienne, qui serait également le reflet de la surrénale controlatérale pouvant participer au développement de l’hyperaldostéronisme primaire.
Conclusion
Cette étude est l’une des premières études françaises de validation de la classification HISTALDO. Il s’agit de l’une des rares études européennes ayant montré que cette classification était un facteur prédictif indépendant de la guérison clinique. Plusieurs caractéristiques histologiques ont été identifiées et pourraient constituer des pistes afin d’amélioration la valeur pronostic de la classification HISTALDO.
2/ miR‑139‑5p : régulateur post‑transcriptionnel de l’identité de la zone glomérulée et de la physiopathologie de l’hyperaldostéronisme primaire
Introduction
La glande surrénale est constituée de trois couches : la glomérulée, la fasciculée et la réticulée.
La glomérulée produit l’aldostérone mais pour cela elle doit être différenciée des autres.
Cette différenciation et cette sécrétion d’aldostérone est maintenue grâce à un système de contrôle intra-cellulaire : la voie WNT/B-caténine.
Une suractivité de cette voie conduit à une augmentation de l’aldostérone et à une surexpression du gène PDE2A et du micro ARN miR-139-5p. Ces deux éléments semblent donc liés à la production d’aldostérone.
Objectif
Trois expériences ont été réalisées afin de déterminer le rôle du miR-139-5p dans la cellule glomérulée et dans les adénomes producteurs d’aldostérone.
La première expérience consistait à étudier les tissus provenant d’adénome producteurs d’aldostérone. Leur analyse a permis de retrouver des taux augmentés de PDE2A et de miR-139-5p. Ces deux derniers peuvent donc être impliqués dans le fonctionnement anormal des cellules tunmorales de la glomérulée.
La deuxième expérience consistait à bloquer le miR-139-5p.
Des cellules appelées H295R-S2 capables de fabriquer des hormones surrénaliennes ont été cultivées au laboratoire. Les cellules dans lesquelles le miR-139-5p a été bloqué ont vu leur production d’aldostérone diminuer comparativement à celles dont ce microARN n’a pas été bloqué. Cela est en faveur d’un rôle fonctionnel du miR-139-5p dans la production d’aldostérone.La troisième expérience consistait à observer le changement des messages intra-cellulaires suite au blocage du miR-139-5p. En effet, le blocage du miR-139-5p a mené à une perturbation au niveau des étapes de production hormonale, des mécanismes de transport des ions comme le sodium et le potassium, et un changement au niveau de la voie WNT/B-caténine. Ceci suggère que ce microARN a un rôle dans le bon fonctionnement et la survie des cellules glomérulées.
Conclusion
La voie WNT/B-caténine permet aux cellules glomérulées de garder leur différenciation et leurs fonctions. Le miR-139-5p aurait un rôle dans la sécrétion d’aldostérone et dans le fonctionnement global des cellules glomérulées. Il est également surexprimé dans les adénomes producteurs d’aldostérone. Son blocage dans des cellules in vivo mène à une diminution de la production d’aldostérone.
3/ Une boucle de régulation aldostérone - récepteur minéralocorticoïde maintient l’homéostasie et la plasticité de la zone glomérulée
Introduction
L’aldostérone agit au niveau du récepteur minéralocorticoïde (MR) exprimés au niveau des reins afin de permettre la réabsorption du sodium et l’élimination de potassium.
Cependant le MR est également présent au niveau du tissu surrénalien, plus précisément au niveau de la glomérulée.
Une étude génétique avait identifié le gène CASZ1 associé à une prédisposition à l’hyperaldostéronisme primaire. La protéine codée par ce gène peut réguler le MR.
Hypothèse
L'aldostérone et le récepteur MR pourraient intervenir dans l'homéostasie, le remodelage et le développement du cortex surrénalien.
Étude
On a mené une expérience sur deux groupes de souris. Le premier groupe étaient des souris normales. Le deuxième des souris chez qui on a supprimé l’expression du MR uniquement du cortex surrénalien. Ces dernières sont appelées souris Knock – out (KO).
Dans des conditions normales on a noté une diminution de l’expression du CYP11B2 (aldostérone synthase) chez les souris KO par rapport aux normales. Cependant, la concentration d’aldostérone n’a pas diminué dans le sang. Cela est probablement dû à un mécanisme de compensation non précisé dans cette étude.
Dans des conditions de régime pauvre en sel, les souris KO ont présenté une moindre augmentation de l’aldostérone, de la CYP11B2 et de l’expansion de la zone glomérulée par rapport aux souris normales.
Les souris KO sont donc encore capables de réagir au manque en sel mais leur réponse est moins efficace. Cela montre que le MR joue un rôle dans l’adaptation des sécrétions d’aldostérone. C’est la plasticité de la zone glomérulée.
Afin d’essayer de comprendre cette diminution de plasticité chez les souris sans MR, une étude de l’activité des gènes par single-nucleus RNA sequencing a été effectuée.
Les résultats étaient tels que :
En cas de manque de sel, 1 000 gènes présentaient une réponse dépendante du MR.
Certains signaux de la voie WNT, essentielle à l’organisation de la glomérulée, étaient perturbés en l’absence du MR, rendant l’expression de la B-caténine moindre dans des conditions normales.
Dans des conditions pauvres en sel, on observe de nouveau une activation de la voie WNT/B-caténine. Cela suggère que d’autres voies que le MR seraient capables d’activer cette voie en condition de manque de sel.
Une autre observation est celle de la majoration de la corticostérone sous régime pauvre en sel, ce qui laisse penser que le MR aurait un rôle plus global sur l’équilibre hormonal de la surrénale.
Conclusion
Cette étude montre que le MR joue un rôle important au niveau de la surrénale. Il permet l’expression de CYP11B2, contribue à l’adaptation de la zone glomérulée au manque de sel et participerait au maintien de certains signaux cellulaires comme la voie WNT/B-caténine.
4/ Sécrétion stéroïdienne par les adénomes corticosurrénaliens : analyse de corrélations transcriptome-stéroïdome pour l’identification d’acteurs impliqués dans la régulation de l’export des stéroïdes
Introduction
On va s’intéresser aux tumeurs corticosurrénaliennes bénignes qui peuvent être non fonctionnelles, responsables d'une sécrétion autonome modérée de cortisol (MACS) ou d’une sécrétion franche de cortisol (CPA).
En décrivant ce spectre de tumeur on s’attendrait à des concentrations de cortisol intra-cellulaire proportionnelles à la quantité sécrétée par ces tumeurs.
Cependant certains travaux montrent une dissociation entre la concentration de cortisol intra-tissulaire et la concentration plasmatique de cortisol.
Par exemple, le cortisol urinaire était plus élevé chez les patients présentant un CPA que dans les autres groupes, alors qu'il n'existait pas de différence de concentration intra-tissulaire en cortisol entre les trois groupes de tumeur.
Hypothèse
Ainsi certains stéroïdes pourraient être synthétisés sans être proportionnellement sécrétés dans la circulation. La sécrétion ne se ferait pas uniquement par diffusion passive à travers les membranes plasmiques, mais pourrait également impliquer un système de régulation de l'export actif des stéroïdes.
L'objectif de cette étude est d'identifier les acteurs impliqués dans l’export et la sécrétion des stéroïdes depuis le cortex surrénalien.
Méthodes
On a examiné 39 échantillons tissulaires de tumeurs corticosurrénaliennes bénignes, disponibles au sein du réseau COMETE. Pour chacun de ces échantillons, on a déterminé le profil stéroïdien intra-tissulaire par chromatographie couplée à la spectrométrie de masse. Des données hormonales circulantes, plasmatiques ou urinaires étaient disponibles pour les patients.
Résultats
Dissociation entre les concentrations intra-tissulaires et les concentrations de cortisol sécrété
Comme dans les études précédentes, aucune différence significative n’a été observée entre les concentrations intra-tissulaires de cortisol entre les trois groupes. En revanche, le cortisol urinaire était plus élevé dans le groupe CPA. Le cortisol urinaire normalisé à la masse tumorale était également plus important dans ce groupe.
Le 11-désoxycortisol intra-cellulaire était plus élevé dans le groupe CPA et la testostérone intratissulaire était plus augmentée dans les tumeurs sécrétrices de cortisol.
Étude des transporteurs membranaires
L’analyse des gènes par RNA-seq 3’ a permis d’étudier les transporteurs membranaires, notamment ceux des familles ABC et SLC, qui pourraient intervenir dans le transport des stéroïdes.
Cette analyse a mis en évidence 77 gènes dont l’expression variait entre les tumeurs étudiées.
Les chercheurs ont ensuite étudié le lien entre l’expression de ces gènes et la production hormonale, en comparant deux groupes : les CPA d’un côté, les tumeurs non fonctionnelles et les MACS de l’autre.
Dans le groupe des CPA, 271 gènes étaient associés à au moins un type de production hormonale stéroïdienne, dont 9 gènes codant des transporteurs, notamment des familles ABC et SLC.
Dans le second groupe, plusieurs gènes étaient également associés aux paramètres hormonaux, dont 5 appartenant aux familles ABC et SLC. Certains gènes étaient communs aux deux groupes.
Ces résultats suggèrent que certains transporteurs pourraient jouer un rôle dans la sortie des stéroïdes hors des cellules tumorales.
Conclusion
Cette étude s'intéresse non seulement à la production du cortisol par les tumeurs bénignes surrénaliennes, mais aussi à sa sortie des cellules vers le sang. Certains transporteurs pourraient participer à cette étape et influencer la quantité de cortisol circulant. Si leur rôle est confirmé, ces transporteurs pourraient devenir de nouvelles cibles thérapeutiques
5/ SDHAF4 : Identification d’un nouveau gène de prédisposition aux paragangliomes SDH déficients
Introduction
Dans les paragangliomes, la perte d’expression de la protéine SDHB est un marqueur permettant de suspecter une altération d’un gène SDHx (SDHB, SDHC, SDHD, SDHA).
Or environ 10% des patients présentant un paragangliome avec perte de SDHB à l’immunohistochimie ne présente pas de mutation des gènes SDHx. Cela suggère qu’il existe d’autres mécanisme d’inactivation du complexe SDH ou d’autres gènes impliqués.
Le gène SDHAF4 est connu participer à l’assemblage du complexe SDH.
Objectif
Cette étude a porté sur les mécanismes susceptibles d’expliquer l’inactivation du SDH en dehors des mutations SDHx.
Étude
La population étudiée est celle de 4 patients présentant des paragangliomes de la sphère ORL avec une perte du SDHB à l’immunohistochimie mais sans mutation constitutionnelle ni somatique des gènes SDHx.
Chez trois des quatre patients, ont été retrouvées : une mutation constitutionnelle du gène et une hyperméthylation du promoteur de SDHAF4 dans la tumeur.
La mutation constitutionnelle est présente dès la naissance et altère l’expression du gène.
L’hyperméthylation est un phénomène épigénétique qu’on peut acquérir durant notre vie au niveau de certains tissus et qui altère l’éxpréssion génétique.
Chez le quatrième patient, une hyperméthylation du promoteur sans anomalie constitutionnelle a été identifée. L’hyperméthylation empêche ainsi l’expression de ce gène.
Sur la base de ces résultats la recherche d’une mutation ou d’une hyperméthylation de SDHAF4 a été effectuée dans une cohorte plus large de patients dont les paragangliomes n’avaient pas encore des explications génétiques. Quatre d’entre eux présentaient des variants constitutionnels de SDHAF4 ce qui renforce l’hypothèse impliquant ce gène dans la pathogenèse des paragangliomes.
Une analyse de transcriptome effectuée sur 40 paragangliomes dont 4 présentait une anomalie de SDHAF4 a permis de montrer une expression similaire des gènes entre les deux groupes.
Conclusion
Chez les patients présentant des paragangliomes avec perte de SDHB à l’immunohistochimie sans mutation SDHx, la recherche d’une mutation constitutionnelle et d’une hyperméthylation du promoteur de SDHAF4 serait une nouvelle piste diagnostique.
6/ Production surrénalienne de sérotonine et hyperaldostéronisme primaire
Introduction
L’aldostérone est connu être stimulé par le système rénine – angiotensine et non par la sérotonine. Or des études récentes ont démontré que les adénomes producteurs d’aldostérone expriment le récepteur de la sérotonine, 5-HT4R, permettant à la sérotonine de stimuler la sécrétion d’aldostérone indépendamment du système rénine – angiotensine.
La source de sérotonine dans le cortex surrénalien est la dégranulation des mastocytes (cellules immunitaires présentent dans les tissus).
In vitro
Une substance appelée composé 48/80 a été utilisée pour provoquer la dégranulation des mastocytes. La sérotonine libérée s’est avérée capable de stimuler la CYP11B2 et par la suite la production d’aldostérone via le récepteur 5-HT4R.
Dans les adénomes producteurs d’aldostérone, les mastocytes étaient beaucoup plus nombreux et le récepteur 5 HT4R était beaucoup plus exprimé.
Étude in vivo
D’habitude on dose uniquement le cortisol et l’aldostérone quand on réalise un KT des veines surrénaliennes.
Cependant, dans ce contexte, 13 patients présentant un adénome qui produit l’aldostérone ont bénéficié d’un cathétérisme des veines surrénaliennes avec un dosage de l’aldostérone, du cortisol et de la sérotonine par spectrométrie de masse.
Les résultats ont montré une forte corrélation entre les ratios veine surrénalienne (VS)/ veine fémorale (VF), pour la sérotonine et l’aldostérone prouvant ainsi la sécrétion surrénalienne de sérotonine.
Dans 84.6% des cas, les ratios VS/VF de la 5-HT sont concordants avec l’index de latéralisation.
Les ratios aldostérone/sérotonine et aldostérone/cortisol sont corrélés et fournissent des diagnostics de latéralisation concordants dans 100%.
Conclusion
Ces données confirment l’existence d’une augmentation de la production surrénalienne de la sérotonine par les adénomes producteurs d’aldostérone.
Le dosage de la sérotonine pourrait constituer un nouvel outil diagnostic pour la latéralisation de l’hyperaldostéronisme primaire.
7/ Apport du cathétérisme des veines surrénaliennes dans l'hyperaldostéronisme primaire
Introduction
Chez les patients présentant un hyperaldostéronisme primaire et éligibles à une chirurgie, les recommandations préconisent la réalisation d'un cathétérisme des veines surrénaliennes lorsque les critères permettant de s'en dispenser ne sont pas tous réunis. Cet examen permet de guider la prise en charge selon le caractère latéralisé ou bilatéral de la sécrétion. Cependant, dans une étude multicentrique récente de l'Association francophone de chirurgie endocrinienne, portant sur 343 patients, seulement 40 % avaient bénéficié d'un cathétérisme des veines surrénaliennes avant la chirurgie.
Objectif et méthodes
L'objectif de cette étude était d'évaluer, dans le CHU de Nantes, où cet examen est réalisé de façon systématique, l’apport du KT des veines surrénaliennes à la décision thérapeutique.
Une étude rétrospective monocentrique incluant des patients explorés pour hyperaldostéronisme primaire entre 2015 et 2023 a été menée. L'objectif principal était de comparer les informations apportées par le scanner et par le cathétérisme dans la décision thérapeutique.
Résultats
Au total, 114 patients ont été inclus. Parmi eux, 61 ont été opérés et 53 ont bénéficié d'un traitement conservateur. 70 % des patients présentaient une anomalie unilatérale au scanner, tandis que 62 % avaient une sécrétion latéralisée au cathétérisme.
Lorsqu'on compare les résultats du scanner et ceux du cathétérisme, les deux examens sont discordants dans 43 % des cas. Le cathétérisme a permis d'éviter une chirurgie chez 26 % des patients. À l'inverse, il a permis de proposer une chirurgie utile chez 14 % des patients. Cela a conduit à reclasser 14% des patients vers la chirurgie malgré une imagerie bilatérale et à éviter une chirurgie chez 26,3% avec lésion unilatérale.
Le succès clinique était complet, partiel dans 90% des cas, et le succès biologique complet dans 82,8%.
Aucune donnée préopératoire hormis la kaliémie ne permettait de distinguer clairement entre une production unilatérale ou bilatérale de l’aldostérone.
Conclusion
Ces résultats confortent l'intérêt du cathétérisme des veines surrénaliennes, y compris lorsqu'une anomalie unilatérale est visible au scanner.
8/ Cartographie spatiale des stéroïdes surrénaliens par imagerie en spectrométrie de masse
Introduction
La stéroïdogenèse surrénalienne est représentée classiquement par une cascade de réactions enzymatiques à partir du cholestérol et qui mène à la production d’aldostérone par la couche glomérulée, de cortisol par la fasciculée et de stéroïdes sexuels par la réticulée.
Or on sait actuellement que la stéroïdogenèse est plus complexe que ça et que toutes les enzymes peuvent agir sur différents substrats pour produire différents métabolites. Par exemple dans l’hyperaldostéronisme primaire la CYP11B2 sera présente dans la fasciculée et transformera le cortisol en 18 – oxo cortisol et 18 hydroxy-cortisol.
Étude
L’objectif de cette étude est de caractériser la distribution spatiale des stéroïdes, de leurs précurseurs et de leurs métabolites dans le tissu surrénalien sain.
Pour cela, l'imagerie par spectrométrie de masse par la technique MALDI-FTICR a été adoptée. Elle permet de détecter les molécules dans une coupe de tissu et de visualiser leur distribution spatiale en fonction de leur rapport masse sur charge.
Les étapes de préparation consistent à couper très finement un tissu de surrénale congelée puis d’effectuer une dérivatisation des stéroïdes afin de les rendre ionisables et plus facile à détecter. La 3e étape consiste à appliquer une substance appelée HCCA qui sert de matrice MALDI et dont le rôle est d’aider le laser à libérer et ioniser les molécules de la surrénale. Grâce au laser, les molécules seront ionisées et par la suite analysées par un spectromètre. Ceci s’effectue point par point sur plusieurs coupes fines ce qui permet d’obtenir une répartition spatiale des stéroïdes.
Conclusion
Grâce à cette méthode on a réussi à explorer l’organisation spatiale de la stéroïdogenèse dans le tissu surrénalien sain.