Rétrospective d'Elisa Dybal, boursière FIRENDO au congrès SFE 2026 à Bordeaux // Session Reproduction avec SFEDP-Fertilité et Hypogonadisme-Hypogonadotrope 10/08/2026

La session s'est ouverte sur l'intervention de David L’Hote (directeur de l’équipe Physiologie de l’axe gonadotrope de l’unité Biologie fonctionnelle et adaptative, Université de Paris, UMR 8251, CNRS), consacrée aux mécanismes fondamentaux de la différenciation de la lignée gonadotrope dans l'hypophyse en développement. L'hypophyse, glande endocrine maîtresse constituée de cinq types cellulaires spécialisés, assure la régulation des grands axes hormonaux de l'organisme. Toute anomalie touchant la différenciation des cellules gonadotropes, responsables de la sécrétion des gonadotrophines (LH et FSH), conduit inévitablement à une infertilité.

D'un point de vue ontogénétique, l'adénohypophyse dérive d'une invagination de l'ectoderme oral, la poche de Rathke, qui se forme vers 4 semaines d'aménorrhée chez l'humain à proximité immédiate du neuroectoderme, avant de s'individualiser avec la mise en place de la selle turcique vers 6 semaines. Les progéniteurs épithéliaux s'organisent alors en un réseau cellulaire complexe où les cellules gonadotropes se répartissent en travées dorsales et ventrales, en lien étroit avec la lignée corticotrope. Cette régionalisation spatiale précoce est orchestrée par des gradients de morphogènes issus des tissus environnants, notamment le FGF8 dans la région dorsale et le BMP4 dans la région ventrale. Ces gradients activent une cascade de facteurs de transcription : LHX3 et ISL1 sont exprimés très tôt dans la poche de Rathke, puis GATA2 oriente la différenciation. Des mutations altérant ces facteurs précoces provoquent des déficits hypophysaires combinés sévères, souvent associés à une létalité embryonnaire en raison de leur rôle dans d'autres organes.

Le modèle classique d'ontogenèse reposait sur une hiérarchie stricte où un progéniteur exprimant LHX3 permettait l'expression séquentielle de PROP1 puis de PIT1, guidant l'orientation des différentes lignées. Dans ce schéma, une zone dorsale dépendait de PIT1 (lignées somatotrope, lactotrope et thyréotrope) tandis qu'une zone ventrale dépendait d'ISL1 et GATA2. Toutefois, les études d'expression forcée ont révélé un antagonisme fonctionnel direct : l'expression de PIT1 dans l'ensemble de l'ébauche hypophysaire provoque la disparition complète de la lignée gonadotrope, tandis que la surexpression de GATA2 exerce un effet inverse sur la lignée dépendante de PIT1. Plus récemment, les analyses de transcriptomique sur cellule unique (scRNA-seq) publiées par Zhang et ses collaborateurs chez l'humain ont remis en question l'existence d'un progéniteur intermédiaire commun aux cellules thyréotropes et gonadotropes(1). La trajectoire des cellules gonadotropes bifurque en réalité directement à partir de la population de cellules souches initiales, soulevant de nouvelles questions sur la plasticité et la transdifférenciation post-différenciation.

Au cœur de cette spécification, le facteur de transcription SF1 (codé par NR5A1) constitue le marqueur le plus précoce du lignage gonadotrope. Chez la souris, l'invalidation de Sf1 bloque l'expression du récepteur de la GnRH ainsi que des sous-unités de la LH et de la FSH, conduisant à un phénotype d'hypogonadisme hypogonadotrope associé à une dysgénésie gonadique et surrénalienne. La régulation de SF1 repose sur une dynamique complexe d'éléments régulateurs distaux (enhancers). L'analyse de l'accessibilité de la chromatine par ATAC-seq montre que l'amorçage de l'expression de SF1 dépend de l'ouverture transitoire d'un enhancer spécifique, la région , conservée chez tous les mammifères et sensible aux œstrogènes, dont l'invalidation par CRISPR-Cas9 réduit fortement l'expression du gène. Dans un second temps, le relais et le maintien de la transcription sont assurés par un second élément, l'enhancer .

Enfin, la vision classique d'une mise en place exclusivement embryonnaire de la population gonadotrope a été fortement révisée. Comme l'ont montré Sheridan et ses collègues, la proportion de cellules gonadotropes reste très faible à la naissance et augmente considérablement au cours de la mini-puberté. Les expériences de traçage cellulaires révèlent que seules 30 % des cellules gonadotropes de l'adulte dérivent de l'embryogenèse, les 70 % restants s'établissant en période post-natale (2). Les données de scRNA-seq précisent que les cellules gonadotropes immatures expriment les facteurs NEUROD1 et NEUROD4, qui induisent la synthèse de récepteurs aux neurotrophines indispensables à la mobilité et à la colonisation tissulaire post-natale. En réponse aux questions de la salle, David L’Hote a souligné les divergences entre espèces : alors que chez la souris les mutations de PROP1 n'affectent pas la lignée gonadotrope, chez l'humain PROP1 est exprimé de manière transitoire dans les cellules souches pour autoriser la transition vers l'ensemble des lignées différenciées.

Dans la deuxième intervention, Claire Bouvattier (Endocrinologue-Pédiatre au Kremlin-Bicêtre) a abordé l'induction de la puberté et de la spermatogenèse dans l'hypogonadisme hypogonadotrope congénital (CHH). Le CHH se distingue des formes acquises par l'absence d'activation de l'axe gonadotrope dès la vie fœtale, privant le patient de la première vague de stimulation des cellules de Leydig et de Sertoli, de la mini-puberté néonatale et de la puberté physiologique. Le tableau clinique initial est souvent plus sévère, marqué par la présence d'un micropénis, d'une cryptorchidie et d'un volume testiculaire très réduit. La prise en charge vise à développer les caractères sexuels secondaires, assurer une croissance et un pic de masse osseuse optimaux, améliorer le bien-être psychosocial et préserver la fertilité ultérieure.

Selon les recommandations internationales de l’Endo-ERN en 2022 (3), la démarche diagnostique à l'adolescence doit d'abord éliminer un simple retard pubertaire staturo-pondéral. La présence de « drapeaux rouges », tels qu'une taille de verge abaissée, une cryptorchidie, une anosmie évoquant un syndrome de Kallmann ou des anomalies de la ligne médiane, oriente d'emblée vers un CHH. À partir de 14 ans, si le diagnostic est confirmé, l'induction pubertaire s'impose. Deux grandes options sont envisageables : l'androgénothérapie classique par injections de testostérone ou l'induction par gonadotrophines (FSH et hCG). L'utilisation progressive de testostérone permet d'obtenir la virilisation et poussée de croissance, mais elle n'entraîne aucune augmentation du volume testiculaire, qui dépend exclusivement de la prolifération des cellules de Sertoli sous l'effet de la FSH.

L'intérêt d'une induction primaire par gonadotrophines dès l'adolescence s'est affirmé au fil des études. Dès 2007, Raivio et ses collaborateurs ont montré qu'un traitement associant FSH et hCG chez des adolescents de 12 ans et demi permettait d'augmenter le volume testiculaire, les taux d'inhibine B et d'initier la spermatogenèse (4). Les travaux prospectifs de Rohayem en 2017 ont ensuite comparé l'induction par gonadotrophines dès l'adolescence à l'induction classique par testostérone suivie plus tard de gonadotrophines : si le taux de succès global d'induction de la spermatogenèse est élevé dans les deux groupes (dépassant 90 %), les patients ayant reçu des gonadotrophines d'emblée obtiennent une qualité de spermogramme nettement supérieure, avec 60 % de normozoospermie contre seulement 30 % dans le groupe traité initialement par testostérone (5). Les données récentes de Castro (2025) confirment qu'un protocole débutant par de la FSH seule suivie de l'ajout d'hCG permet une augmentation constante du volume testiculaire et l'obtention d'une spermatogenèse chez la quasi-totalité des sujets, sans que l'exposition préalable à la testostérone n'exerce d'effet délétère irréversible sur la réponse ultérieure (6).

La méta-analyse d'Alexander en 2024 confirme un taux de succès d'induction de la spermatogenèse de 86 % avec les gonadotrophines(7). De plus, les travaux de Lambert (2025) sur la prise en charge précoce dès la mini-puberté montrent que l'administration néonatale de gonadotrophines par pompe permet d'obtenir un volume testiculaire et des taux d'inhibine B plus élevés à l'âge de 11 ans (8). Sur le plan psychosocial, l'induction par gonadotrophines apporte un bénéfice net sur la qualité de vie et les scores de dépression chez les adolescents, avec une excellente tolérance clinique. Sur le plan pratique, l'accès compassionnel à l'hCG recombinante (Ovitrelle®) sous forme de stylos préremplis depuis janvier 2026 facilite grandement l'apprentissage des auto-injections. Claire Bouvattier a rappelé la nécessité de proposer ce choix au jeune patient, près de 90 % d'entre eux optant pour la bithérapie afin d'augmenter leur volume testiculaire. Elle a également souligné l'importance de rechercher les formes réversibles de la maladie en réalisant des fenêtres thérapeutiques après la puberté.

Enfin, Jacques Young (Professeur d’Endocrinologie auKremlin-Bicêtre) s'est intéressé aux enjeux spécifiques de la prise en charge du CHH à l'âge adulte. Les patients adultes sont généralement recrutés entre 18 et 30 ans, avec une présentation très hétérogène allant de formes complètes sévères avec micropénis à des formes partielles ou dissociées, illustrant le caractère spectral de la pathologie. La prise en charge se trouve souvent à la croisée de deux approches : une approche pédiatrique axée sur la mimétique physiologique, la maturation osseuse et le suivi statural, et une approche de l'adulte, confrontée à des patients plus âgés en détresse psychologique majeure, imposant souvent des doses substitutives complètes d'emblée.

Comme l'ont montré Maione et ses collaborateurs, les hommes atteints de CHH présentent fréquemment une taille finale supérieure à leur taille cible parentale et à celle de leurs frères non atteints, un phénomène lié au retard de fermeture des cartilages de conjugaison secondaire au déficit en œstradiol (9). La souffrance psychique et l'altération de la qualité de vie à l'adolescence et au début de la vie adulte sont particulièrement marquées, ce qui nécessite l'utilisation d'outils d'évaluation globale. Pour l'induction de la spermatogenèse à l'âge adulte, l'association de FSH et d'hCG constitue le traitement de choix. Les posologies s'échelonnent généralement de 50 à 150 UI de FSH trois fois par semaine, associées à des doses d'hCG adaptées pour normaliser la testostéronémie. Jacques Young a insisté sur le fait que l'objectif clinique fondamental reste l'obtention d'une grossesse et non la recherche d'une normozoospermie parfaite. Une oligospermie même très sévère mais « pure » (sans altération de la mobilité ni de la morphologie) s'associe à un excellent taux de grossesse, et il convient de rassurer les patients quant aux normes du spermogramme. En cas de facteurs de mauvais pronostic (volume testiculaire très réduit ou antécédent de cryptorchidie), un pré-traitement par FSH seule pendant quelques mois (priming) permet d'optimiser la réponse sertolienne avant l'adjonction d'hCG.

Sur le plan génétique, l'avènement du séquençage de nouvelle génération a profondément modifié la compréhension de la maladie. Le modèle mendélien classique cède la place à un modèle plus complexe combinant une transmission autosomique dominante à pénétrance très variable (FGFR1, CHD7, SOX10), de l'oligogénisme et des mutations de novo ou en mosaïque. Un conseil génétique doit être proposé avant tout projet parental pour expliquer les risques de transmission, tout en soulignant la variabilité de l'expression phénotypique. La surveillance au long cours de l'adulte doit veiller à l'observance du traitement sur plusieurs décennies, surveiller le risque de polyglobulie sous androgènes et évaluer la microarchitecture osseuse. Enfin, Jacques Young a rappelé qu'une réversion spontanée de l'axe gonadotrope peut survenir chez 10 à 15 % des patients selon les données de Raivio et Pitteloud en 2007 (10). Selon la publication récente de Dwyer (2024), la présence d'un volume testiculaire initial non totalement atrophié est le principal facteur prédictif majeur de cette récupération fonctionnelle (11). De plus, la conservation précoce de sperme après induction pubertaire ou chez le jeune adulte doit être systématiquement encouragée pour sécuriser la fertilité future.

En synthèse, cette session dynamique a mis en lumière la complexité de l'ontogenèse hypophysaire et les avancées génétiques récentes, tout en soulignant l'évolution des pratiques cliniques vers une prise en charge plus précoce, personnalisée et centrée sur la qualité de vie des patients atteints d'hypogonadisme hypogonadotrope.

Références

1. Zhang, S., Cui, Y., Ma, X. et al. Single-cell transcriptomics identifies divergent developmental lineage trajectories during human pituitary development. Nat Commun 11, 5275 (2020). https://doi.org/10.1038/s41467-020-19012-4

2. Sheridan, D., Chakravarty, P., Golan, G. et al. Gonadotrophs have a dual origin, with most derived from early postnatal pituitary stem cells. Nat Commun 16, 4280 (2025). https://doi.org/10.1038/s41467-025-59495-7

3. Nordenström A, Ahmed SF, van den Akker E, Blair J, Bonomi M, Brachet C, Broersen LHA, Claahsen-van der Grinten HL, Dessens AB, Gawlik A, Gravholt CH, Juul A, Krausz C, Raivio T, Smyth A, Touraine P, Vitali D, Dekkers OM. Pubertal induction and transition to adult sex hormone replacement in patients with congenital pituitary or gonadal reproductive hormone deficiency: an Endo-ERN clinical practice guideline. Eur J Endocrinol. 2022 Apr 21;186(6):G9-G49. doi: 10.1530/EJE-22-0073. PMID: 35353710; PMCID: PMC9066594.

Raivio T, Falardeau J, Dwyer A, Quinton R, Hayes FJ, Hughes VA, Cole LW, Pearce SH, Lee H, Boepple P, Crowley WF Jr, Pitteloud N. Reversal of idiopathic hypogonadotropic