Rétrospectives des boursiers FIRENDO du congrès ESPE and ESE 2025, Copenhagen, Danemark
Auteur : Maxime Thomassin ; Béatrice Demaret, mthomassin.japan@gmail.com
Advances in growth disorders, from genetic foundations to clinical outcomes
Abstract :
Ce symposium se divise en trois parties distinctes. La première évoque les découvertes génétiques relatives aux troubles de croissance. La seconde se concentre sur le syndrome de Noonan en abordant notamment la question d'un traitement par hormone de croissance. Enfin la dernière partie porte sur le risque d'Alzheimer chez les patients qui ont été traités avec de l'hormone de croissance prélevée sur des cadavres.
Molecular basis of short stature
Andrew Dauber
Pour ce qui est du diagnostic et du traitement en hormone de croissance, pendant très longtemps l'approche médicale a été de mesurer l'hormone de croissance présente dans l'individu.
Il s'agit ici pour Andrew Dauber de changer cette approche notamment par l'apport de la génétique. Il a mené des études sur l'ensemble du génome (GWAS : genome wide association studies). Ont été ainsi identifiées 12 000 variations génétiques dans 7000 régions du génome associées à la taille. Le gène ACAN est celui qui a le plus grand nombre d'associations avec d'autres gènes. Il peut connaître de sévères mutations qui provoquent le déficit en hormone de croissance. Les variants qui entraînent des effets plus graves sont plus rares que ceux qui entraînent des effets légers. Andrew Dauber a ainsi étudié trois familles avec des troubles de croissance différents qui provenaient tous de variations du même gène : Aggrecan.
En 2017 il a étudié 23 familles pour avoir un spectre encore plus vaste. Il a séquencé les cohortes à la recherche de mutations du gène NPR2 et a trouvé beaucoup de mutations. Cela lui a permis d'identifier le chemin génétique où les mutations apparaissent. Une étude de patients à Boston a monté que 13,6% des enfants avec une petite taille familiale présentaient une mutation du gène NPR2.
Il apparaît donc aujourd'hui qu'une petite taille peut avoir pour origine tout un ensemble de mutations génétiques. De nombreux scénarios peuvent se produire au sein d'une même famille.
Pour conclure, Andrew Dauber met en avant que les variants d'un même gène peuvent avoir différents effets sur la taille d'individu. Nombreux de ces gènes ne sont pas des gènes endocriniens classiques. Pour lui, les tests génétiques sont une part essentielle du bilan pour certains patients avec une petite taille.
Endocrine aspects to Noonan syndrome
Thomas Edouard
Le syndrome de Noonan représente 1/21000 naissances.
Malgré des symptômes variés, il s'agît peut-être d'une même maladie génétique. En effet, la moitié des patients présente la même mutation génétique. Les mutations peuvent se trouver dans différents gènes mais elles sont toutes impliquées dans le même chemin génétique.
Un diagnostic génétique a été effectué chez 80% des patients et la sévérité de la petite taille est à chaque fois reliée au même génotype, d'où l'importance du diagnostic génétique.
Ces patients montrent une bonne tolérance métabolique et cardiaque au traitement par hormone de croissance (rhGH), ainsi qu'au traitement hebdomadaire par hormone de croissance. Cependant on ne sait pas quelle sera l'efficacité à long terme du traitement rhGH sur la taille adulte. Et on ne sait pas à quel point le traitement est sûr pour des patients avec une cardiomyopathie hypertrophique. Il reste beaucoup d'autres incertitudes quant au traitement par rhGH.
Par ailleurs il a été observé que les inhibiteurs MEK sont capables de stabiliser les anomalies lymphovasculaires. Les analogues au CNP ont également de bons effets sur la vitesse de croissance des patients.
Par ailleurs le syndrome de Noonan est également lié à la résistance à l'insuline, c'est pourquoi il n'y a pas de diabète chez les patients enfants. Il faudrait donc étudier si la molécule SHP2 affecte l'obésité. Après des tests d'inhibiteurs au SHP2 les patients ont montré une meilleure sensibilité à l'insuline.
Une meilleure compréhension des mécanismes moléculaires amèneront donc à une meilleure approche du traitement.
Iatrogenic Alzheimer's disease in recipients of cadaveric pituitary-derived growth hormone
John Collinge
Entre 1959 et 1985 au Royaume-Uni, 1848 patients ont été traités avec de l'hormone de croissance issue de cadavres. On constate que ces maladies ont parfois de longues périodes d'incubation même après l'arrêt du traitement. D'après une extraction de données, chaque patient anglais a reçu au moins un lot de matériel infecté.
Par ailleurs notons que la transmission de la pathologie par transfusion sanguine reste pour l'instant en débat.
La maladie d'Alzheimer est caractérisée par la déposition de bêta-amyloïde dans le cerveau et dans les vaisseaux sanguins. La transmission humaine de pathologie liée au bêta-amyloïde chez les jeunes adultes traités par hormone de croissance prise sur des cadavres a été documentée, ce qui a fait émerger la possibilité que les patients qui ne sont pas décédés du fait de la maladie de Creutzfeldt-Jakob pourraient éventuellement développer la maladie d'Alzheimer.
Entre 2017 et 2022, sur 8 patients infectés par l'hormone de croissance 5 montraient des signes de démence précoce due à des dépôts dans le cerveau.
D'autres explications ont été envisagées mais toutes ont été infirmées par les différents cas.
Pour conclure, John Collinge rappelle que la maladie d'Alzheimer iatrogène a été identifiée récemment et que beaucoup reste à établir, notamment les différences avec la maladie d'Alzheimer classique. Il insiste également sur le besoin de renouveler les mesures pour prévenir des transmissions iatrogéniques, notamment dans le cadre de transfusion sanguine ou de greffe d'organe.