Rétrospectives des boursiers FIRENDO du congrès ESPE and ESE 2025, Copenhagen, Danemark 05/13/2025

Nouvelles options thérapeutiques pour l'insuffisance surrénalienne et hyperplasie congénitale des surrénales

1. L’importance biochimique et clinique des 11OH-androgènes

Les 11OH-androgènes sont une classe spécifique d’androgènes qui ont subi une hydroxylation en position 11 au niveau du noyau stéroïdien. Ils contribuent au pool d’androgènes, notamment chez la femme où ils circulent à taux équivalent de la testostérone et ne diminuent pas à la ménopause.

Ils sont dérivés exclusivement de la biosynthèse des précurseurs androgéniques surrénaliens et possèdent un métabolisme distinct, bien qu’il existe un chevauchement avec le métabolisme des glucocorticoïdes.

Ils sont impliqués dans divers pathologies dont le cancer de la prostate résistant à la castration, le syndrome des ovaires polykystiques, l’hyperplasie congénital des surrénales, l’hyperandrogénie dans la maladie de Cushing et l’adrénarche précoce.

Leur prélèvement doit être réalisé le matin, conservé dans des conditions strictes puis analysé rapidement.

1. Nouvelles options thérapeutiques d’épargne stéroïdienne pour l’hyperplasie congénitale des surrénales 

Dans l’hyperplasie congénitale des surrénales, on observe un excès d’androgènes associé à un déficit variable en glucocorticoïdes et minéralocorticoïdes. Le traitement consiste en une supplémentation par glucocorticoïdes, soit à dose physiologique ou à dose supra-physiologique avec des effets secondaires non négligeables dans les deux cas.

Face à ces limitations, plusieurs traitements innovants ont été développés :

1. Pompe à perfusion d’hydrocortisone : elle permet de reproduire le rythme circadien du cortisol, mais nécessite une dose environ 2,5 fois supérieure à la dose physiologique.
2. Efmody® / Chronocort® : il s'agit d'une formulation d’hydrocortisone à libération prolongée, conçue pour mieux correspondre aux besoins circadiens.
3. Acétate d’abiratérone : un inhibiteur de la biosynthèse des androgènes, initialement utilisé dans le traitement du cancer de la prostate.
4. Antagonistes du récepteur CRF1, notamment le Crinecerfont : chez les adultes et les enfants atteints de HCS classique liée à un déficit en 21-hydroxylase, ce traitement a permis de réduire significativement les taux de Δ4-androstènedione et de 17-hydroxyprogestérone après une phase de stabilisation de quatre semaines par glucocorticoïdes. Il a également conduit à une réduction statistiquement et cliniquement significative des doses de glucocorticoïdes nécessaires par rapport au placebo. Le Crinecerfont a été globalement bien toléré, avec peu d’effets indésirables graves et un faible taux d’interruption du traitement.

Où en est le développement des nouveaux traitements pour le déficit en 21-hydroxylase (21OH) ?

• Crinecerfont : Antagoniste du récepteur CRF1. Les essais de phase 3 chez l’adulte et l’enfant sont terminés. Le médicament a reçu l’approbation de la FDA en décembre 2024.
• Tildacerfont : Développement interrompu après les essais 203 et 205.
• BBP-631 : Thérapie génique en cours d’évaluation en phase 1.
• Atumelant : Antagoniste du récepteur MC2R. Un essai de phase 2 est en cours, avec un passage prévu en phase 3 en 2025.
• LU AG13909 : Anticorps monoclonal dirigé contre l’ACTH. L’essai de phase 1 a débuté en Europe ; une phase 2 est prévue pour 2025.

1. Nouvelles approches de la substitution aux glucocorticoïdes

Les traitements de l’insuffisance surrénalienne ont pour but de d’imiter le cycle circadien des glucocorticoïdes. Le traitement standard est l’ hydrocortisone ou l’acétate de cortisone, deux à trois fois par jour. 

Cependant, ce traitement est associé à une morbidité accrue (infections, ostéoporose et risque de maladie cardiovasculaire) et certains patients rapportent une qualité de vie réduite.  

Plusieurs limitations persistent : l’absence de technique de délivrance physiologique du cortisol, l’absence de standardisation du suivi du niveau des stéroïdes et de biomarqueurs de la « suffisance » en glucocorticoïdes, ainsi que la difficulté à adapter le traitement aux variations interindividuelles de sensibilité et de métabolisme des glucocorticoïdes.

Les formules à libération prolongée (plenadren et efmody/chronocort) ont montré des effets bénéfiques (glycémie, tension artérielle, poids, qualité de vie) et peuvent restaurer le pic physiologique de cortisol matinal (Efmody).

Le traitement par pompe (pulsée) sous-cutanée permet de restaurer le rythme circadien du cortisol. Par ailleurs, la surveillance des profils des corticostéroïdes sur 24 heures dans les tissus pourrait contribuer à maintenir les concentrations de cortisol dans les plages physiologiques.

L’avenir pourrait impliquer des biomarqueurs (numériques) et peut-être des systèmes en boucle fermée afin de personnaliser le traitement de substitution..