Rétrospectives des boursiers FIRENDO du congrès ESPE and ESE 2025, Copenhagen, Danemark 05/13/2025

Puberté et développement gonadique : entre normes, variabilité et pathologies

Une vaste étude génomique mené en 2024 (1) a identifié 1080 loci associés à l’âge de la ménarche dont 909 associés à l’âge de la mue chez le garçon. Les effets variaient en fonction de la fréquence des variants : avance de la ménarche d’environ 5 jours pour les variants les plus fréquents jusqu’à 3.5 mois pour les variants rares. Un score de risque polygénique d’âge de la ménarche est proposé : les femmes situées dans le centile le plus bas avaient un risque 14 fois plus élevé de ménarche précoce, tandis que celles du centile supérieur avaient un risque 10 fois plus élevé de ménarche tardive. Six variants rares dans 6 gènes (TACR3, PDE10A, KDM4C, ZNF483, MKRN3, MC3R) ont montré une forte association avec l’âge de la ménarche et de la mue. Il existe un lien bidirectionnel entre le timing pubertaire et l’IMC, qui s’explique par le rôle de l’hypothalamus et des circuits de régulation pondérale (leptine, insuline) dans le timing pubertaire. Chez le garçon, le volume testiculaire > 4 mL évalué par l’orchidomètre de Prader est historiquement le critère du début pubertaire. Cette méthode est sujette à erreurs (seulement 33 % d'estimations justes), avec un risque de faux diagnostics. Afin de limiter les erreurs, l’évaluation échographique du volume testiculaire a été testé mais nécessite une conversion : 1,96 × (Volume échographie)0,71 (2).Le nouveau volume testiculaire seuil clinique de 3 mL est questionné et semble robuste (3) avec une tendance à la surestimation, limitant le risque de puberté précoce passée inaperçue. Un changement risquerait cependant d’augmenter les diagnostics de puberté précoce à tort. Enfin, l’AMH, produite par les cellules de la granulosa, est le reflet du nombre de follicules primordiaux et antraux et est détectable dès la petite enfance. Dans le syndrome de Turner, le développement ovarien est précocement altéré, dès la vie fœtale. Les cellules germinales prolifèrent normalement par mitoses, mais lors de la méiose, l’absence d’appariement du chromosome X entraîne l’apoptose massive de ces cellules. Une étude (4) a montré que les taux d’AMH sont corrélés au caryotype et à la fonction ovarienne : très faibles chez les 45,X, mais dans les normes chez une majorité des patientes 45,X/46,XY. Un taux d’AMH ≥ 3 pmol/L est proposé comme seuil prédictif de puberté spontanée. L’AMH permettrait également d’anticiper les indications de préservation de fertilité chez les patientes avec un syndrome de Turner. Toutefois, elle informe sur la quantité, non la qualité folliculaire, et son interprétation doit être nuancée, y compris chez les femmes en bonne santé.

Références bibliographiques

1. Kentistou KA, Kaisinger LR, Stankovic S, Vaudel M, Mendes de Oliveira E, Messina A, et al. Understanding the genetic complexity of puberty timing across the allele frequency spectrum. Nat Genet. juill 2024;56(7):1397‑411. 

2. Oehme NHB, Roelants M, Bruserud IS, Eide GE, Bjerknes R, Rosendahl K, et al. Ultrasound-based measurements of testicular volume in 6- to 16-year-old boys - intra- and interobserver agreement and comparison with Prader orchidometry. Pediatr Radiol. nov 2018;48(12):1771‑8. 

3. Juliusson PB, Roelants M. Should the Prader 3-mL orchidometer bead change colour? Acta Paediatr Oslo Nor 1992. nov 2023;112(11):2269‑70. 

4. Lunding SA, Aksglaede L, Anderson RA, Main KM, Juul A, Hagen CP, et al. AMH as Predictor of Premature Ovarian Insufficiency: A Longitudinal Study of 120 Turner Syndrome Patients. J Clin Endocrinol Metab. juill 2015;100(7):E1030-1038.