Rétrospectives des boursiers FIRENDO du congrès SFE 2025, Lille // Hyperplasie macronodulaire bilatérale des surrénales : quelles avancées ? qu'attendons-nous ?
Auteur : Sofia ACHOUR ; Natacha GERMAIN, sofia_achour@yahoo.com ; natacha.germain@chu-st-etienne.fr
HYPERPLASIE MACRONODULAIRE BILATERALE DES SURRENALES : QUELLES AVANCEES ? QU’ATTENDONS NOUS ?
Dr Lucas BOUYS
L’hyperplasie macronodulaire bilatérale des surrénales est rare mais la plus fréquente des maladies nodulaires bilatérales. Deux gènes majeurs, ARMC5 et KDM1A, guident génotypage et classification. Ces avancées optimisent diagnostic et prise en charge malgré l’absence de recommandations.
Définition et classification
L’hyperplasie macronodulaire des surrénales, est une pathologie rare mais qui représente la forme la plus fréquente de maladie nodulaire surrénalienne bilatérale. Elle est responsable de moins de 5 % des syndromes de Cushing, avec une moyenne d’âge au diagnostic d’environ 55 ans et une nette prédominance féminine (environ 2 femmes pour 1 homme).
La nouvelle classification OMS (2022) a proposé de remplacer l’appellation « hyperplasie » (réservée aux proliférations ACTH-dépendantes où l’architecture corticosurrénalienne est préservée) par « disease » (BMAD), reflétant mieux la nature clonale et indépendante des nodules. Chaque nodule résulte d’une prolifération clonale majoritairement génétiquement déterminée. Le diagnostic formel repose sur l’analyse anatomopathologique, mais l’un des objectifs actuels est de développer des méthodes diagnostiques non invasives pré-histologiques.
Profil métabolique et métabotypes
Des études récentes ont mis en avant le potentiel du profilage urinaire stéroïdien et de la métabolomique dans la caractérisation des BMAD. Une étude allemande a identifié cinq métabotypes caractéristiques, en analysant 75 patients atteints de syndrome de Cushing (dont 13 BMAD) avec mesure d’une trentaine de stéroïdes et métabolites pour établir ces profils permettant de classer correctement près des deux tiers des cas. L’enjeu actuel est l’optimisation de la métabolomique afin d’offrir un outil diagnostique fiable et non invasif.
Génétique et hétérogénéité phénotypique
Les aspects génétiques de la BMAD ont connu des avancées majeures ces dernières années.
• ARMC5, premier gène identifié (2013), est un suppresseur de tumeur muté dans environ 20 % des cas index. La mutation entraîne une inactivation biallélique et un phénotype souvent plus sévère (cortisol libre urinaire et taille des nodules plus élevés). Dans une large cohorte brésilienne (26 cas index, 200 apparentés), les cas index présentaient 70 % de syndrome de Cushing (vs 16 % chez les apparentés) et des nodules bilatéraux quasi constants (100 % vs 60 %). Cette différence d’expression chez les cas index et les apparentés peut s’expliquer par l’âge de découverte des patients (plus âgés de 10 ans en moyenne chez les cas index) mais également par l’expression d’autres gènes modulateurs, tels que PDE11A, pourraient contribuer à l’hétérogénéité phénotypique sans être directement causaux.
• KDM1A, découvert plus récemment (2021), est impliqué dans les formes de Cushing GIP-dépendant. Ce gène code une histone déméthylase, et on peut considérer sa mutation comme un répresseur de la transcription du récepteur du GIP, et cette inactivation va lever la répression des récepteurs du GIP au niveau surrénalien.Dans une cohorte multicentrique de 301 cas index européens, des variants de KDM1A étaient présents chez environ 3 % des patients, avec une prédominance féminine marquée (95 %).
Les enjeux scientifiques à venir portent sur :
• la classification fonctionnelle des variants d’ARMC5 (46 % de variants faux sens au profil incertain) via des tests in vitro simples ;
• la compréhension des mécanismes menant à l’expression ectopique du récepteur GIPR ;
• l’explication du dimorphisme sexuel observé dans les formes KDM1A.
Prise en charge thérapeutique
Historiquement, la surrénalectomie bilatérale était le traitement de référence, mais la surrénalectomie unilatérale est de plus en plus privilégiée. Cette dernière permet une rémission post-opératoire dans environ 77 % des cas, mais un taux de récidive de l’ordre de 29 % est rapporté à distance. Un essai randomisé est attendu pour mieux définir ses bénéfices réels.
Parallèlement, un essai randomisé est en cours pour évaluer l’efficacité du métyrapone versus placebo dans la BMAD et le MACS (Cushing infraclinique) notamment en cas d’HTA ou de diabète associé.