Rétrospectives des boursiers FIRENDO du congrès SFE 2025, Lille // L’hyperaldostéronisme et les avancées physiopathologiques en 2025
Auteur : Maëlle Jeanne ; Gérald Raverot, maelle.jeanne@chu-lyon.fr ; gerald.raverot@chu-lyon.fr
L’hyperaldostéronisme et les avancées physiopathologiques en 2025
Durant cette présentation, le Dr Sheerazad Boulkroun a abordé les connaissances actuelles de l’hyperaldostéronisme primaire et les nouveautés de 2025 : nouveaux outils in vitro d’étude de la physiopathologie, nouvelle mutation génétique et présentation des nouvelles recommandations cliniques. L’hyperaldostéronisme primaire (HAP) a été décrit pour la première fois en 1954 par Jérôme Conn, chez une patiente présentant des signes cliniques attribués à une hypersécrétion d’aldostérone. L’hyperaldostéronisme primaire associe une hypertension artérielle, une hypokaliémie retrouvée chez 1/3 des sujets, et une aldostérone élevée avec une rénine basse. La prévalence du HAP chez les patients hypertendus varie entre 10 % et 40 %, en fonction de l’âge, de la population étudiée et de la sévérité de l’hypertension. Le diagnostic est crucial, car l’HAP constitue une forme d’hypertension potentiellement grave, mais traitable efficacement voire curable. Il reste cependant sous diagnostiqué.
Que savait-on avant 2025 sur l’hyperaldostéronisme primaire ?
Depuis la première description de l’HAP, plusieurs avancées majeures ont été réalisées. À partir de 2011, le séquençage de l’exome a permis d’identifier de nouveaux gènes et cibles moléculaires impliqués dans la maladie. Actuellement, seules 6 % des formes de HAP ne présentent pas de mutation identifiée (contre un tiers auparavant). La majorité des mutations identifiées affecte des canaux ioniques ou des pompes, entraînant soit une dépolarisation cellulaire, soit une entrée directe de calcium. Dans les deux cas, cela conduit à une augmentation de la signalisation calcique intracellulaire, responsable d’une stimulation excessive de la synthèse d’aldostérone.
Les avancées en 2025 :
De nouvelles recommandations ont été publiées en 2025 pour encadrer la prise en charge des patients atteints d’hyperaldostéronisme primaire.
L’un des points importants des recommandations suggèrent un dépistage de l’hyperaldostéronisme pour tout patient hypertendu selon les accessibilités techniques et économiques avec un dosage du rapport aldostérone/rénine et du potassium.
Cette année, il y a eu l’identification d’une nouvelle mutation somatique dans les adénomes sécrétant l’aldostérone par l’équipe de Julie Rege : le gène MCOLN3 (van Rooyen et al., 2024) qui code pour un canal cationique (TRPML3) au niveau des segments 4 et 5. La surexpression du canal induit l’entrée direct de calcium intracellulaire ou de sodium, induisant via ces 2 mécanismes, une augmentation de la signalisation calcique et ainsi de la sécrétion d’aldostérone.
Vers un nouveau paradigme
Avant 2025, deux modèles d’hypothèse pour expliquer l’hyperaldostéronisme : L’APCC (l’aldosterone producing cell cluster) modèle avec l’idée qu’une cellule porte une mutation et se développe en cluster puis en nodule produisant l’aldostérone, et l’hypothèse two-hit où une prolifération anormale cellulaire favorisée par des facteurs génétiques et environnementaux pourrait créer un environnement propice à la survenue de nouvelle mutations conférant un avantage sélectif cellulaire avec développement du nodule. Cependant, ces modèles ne suffisent pas à expliquer tous les cas.
En 2022 et 2023, deux études ont identifié des loci génétiques associés à un risque accru de développer un hyperaldostéronisme primaire.(Fernandes-Rosa et al., 2023). L’identification de ces loci à risque permet de faire une nouvelle hypothèse d’un continum entre la production dérégulée d’aldostérone et l’hyperaldostéronime primaire dans l’hypertension.
L’année 2025 a permis l’ appui de cette théorie avec une étude (Parisien-La Salle et al., 2025). Au cours de celle-ci, les auteurs ont réalisé une analyse protéomique allant des sujets normotendus présentant un hyperaldostéronisme jusqu’à ceux présentant un hyperaldostéronisme primaire avéré avec hypertension. Ils ont ainsi pu prouver le début de l’HAP chez des sujets normotendus avec déjà un risque cardiovasculaire.
Enfin développement de nouveaux outils pour la modélisation de l’hyperaldostéronime primaire (étude du développement et tests thérapeutique)
La mutation KCNJ5 est une des plus fréquentes dans l’HAP. C’est une mutation d’un canal qui induit une entrée de sodium dans la cellule au lieu d’une sortie de potassium. Pour étudier mieux les effets de cette entrée de sodium, mise au point d’un modèle cellulaire et murin avec un récepteur chimérique alpha7-5HT3 qui permet de faire rentrer du sodium dans la cellule en cas d’activation (traitement par PSEM) pour reproduire l’effet de la mutation KCNJ5. Dans le modèle cellulaire, la stimulation du récepteur induit un influx sodique dépolarisant avec une entrée de calcium. Il y a ainsi une augmentation de la signalisation calcique induisant une diminution de la prolifération cellulaire et une augmentation de l’apoptose, ainsi qu’une augmentation de la biosynthèse des minéralocorticoïdes. En parallèle, développement d’un nouveau modèle de souris qui surexprime ce récepteur chimérique spécifiquement dans la corticosurrénale en utilisant le modèle murin Cyp11b2 créé dans le laboratoire du Dr Boulkroun. Ce modèle murin a permis d’étudier l’adaptation surrénalienne et la mise en évidence d’une interaction réciproque et sexuellement dimorphe entre zone glomérulée et fasciculée lors de l’adaptation aux facteurs de stress (apports sodés, traitement à la dexaméthasone).
L’Utilisation du modèle Murin cyp11b2 croisé avec le Récepteur alpha 7 5HT3 a permis l’exploration de la structure et fonction surrénalienne en cas de mutation canalaire avec entrée de sodium. L’activation du récepteur par traitement par PSEM amène bien à une augmentation du flux sodique et ainsi une augmentation des minéralocorticoïdes chez les souris mâles et femelles. Chez les souris traitées, on observe une augmentation de l’expression Cyp11b2 et de la fibrose surrénalienne. En conclusion, l’année 2025 est donc marqué par les nouvelles recommandations, l’identification de la mutation MCOLN3, un changement de paradigme vers un continuum de sécrétion et de nouveaux modèles cellulaires et murins pour mieux comprendre la physiopathologie de l’hyperaldostéronisme primaire.
Références bibliographiques
Fernandes-Rosa, F. L., Boulkroun, S., Fedlaoui, B., Hureaux, M., Travers-Allard, S., Drossart, T., Favier, J., & Zennaro, M.-C. (2023). New advances in endocrine hypertension : From genes to biomarkers. Kidney International, 103(3), 485‑500. doi.org/10.1016/j.kint.2022.12.021
Parisien-La Salle, S., Heydarpour, M., Tsai, C.-H., Brown, J. M., Newman, A. J., Mahrokhian, S., Hanna, I., Honzel, B., Tsai, L. C., Waikar, S., Inoue, K., Zennaro, M.-C., Auchus, R., Turcu, A. F., Williams, J. S., Sacks, B., Moussa, M., & Vaidya, A. (2025). The Evolution of Primary Aldosteronism and the Role of Norrin. medRxiv: The Preprint Server for Health Sciences, 2025.06.05.25329066. doi.org/10.1101/2025.06.05.25329066
van Rooyen, D., Bandulik, S., Coon, G., Laukemper, M., Kumar-Sinha, C., Udager, A. M., Lee, C., Wachtel, H., Cohen, D. L., Luther, J. M., Giordano, T., Turcu, A., Warth, R., Rainey, W. E., & Rege, J. (2024). Somatic Mutations in MCOLN3 in Aldosterone-Producing Adenomas cause Primary Aldosteronism. bioRxiv: The Preprint Server for Biology, 2024.10.20.619295. doi.org/10.1101/2024.10.20.619295