Rétrospectives des boursiers FIRENDO du congrès ESPE and ESE 2025, Copenhagen, Danemark 13/05/2025

Défis et perspectives dans le syndrome de Cushing cyclique

A) Diagnostic du syndrome de Cushing

Les tests diagnostiques à la recherche d'un syndrome de Cushing seront à réaliser en cas de suspicion clinique. Cependant, de nombreux signes cliniques du syndrome de Cushing manquent de spécificité : la probabilité prétest est plus élevée en cas d'association de multiples signes cliniques.  Il existe des signes cliniques plus spécifiques comme la myopathie ainsi que des signes cliniques moins spécifiques mais très fréquents comme l'obésité (1). Il faudra commencer par réaliser deux parmi les trois test diagnostiques de 1ere intention : test de freinage minute à la dexamethasone, cortisol salivaire de minuit et cortisol libre urinaire des 24 heures. (2)

Il existera des cas de patients avec des signes cliniques très patents ainsi que des tests diagnostiques positifs : dans ce cas, le diagnostic de syndrome de Cushing sera facile à poser. Néanmoins de nombreux patients présenteront une partie seulement des signes cliniques et les tests biologiques seront discordants. Puis on peut être confronté à une autre situation : des patients avec un diagnostic de syndrome de Cushing (signes cliniques et des tests biologiques positifs) qui sont revus à distance avec un amendement des signes cliniques et des tests biologiques ne retrouvant pas d'hypercorticisme. Ces patients sont ensuite recontrôlés avec une réapparition des signes cliniques et une repositivation des tests diagnostiques.

Le syndrome de Cushing cyclique est justement défini par la présence de deux périodes d'hypersécrétion de cortisol séparées par une période de « creux ».  Les syndrome de Cushing non-cycliques sont eux-mêmes caractérisés par une variabilité importante de la sécrétion de cortisol comme montré par les dosages successifs de cortisol libre urinaire et de cortisol salivaire chez un même patient. (3) (4)

Il existe donc des pattern de sécrétion et des chronotypes de cortisol variés selon les patients néanmoins la présence de deux périodes d'hypersécrétion de cortisol séparées par une période de « creux » est nécessaire pour poser le diagnostic de syndrome de Cushing cyclique. (5)

2) Étiologie du syndrome de Cushing cyclique

L'étiologie des syndrome de Cushing non cyclique est repartie de la manière suivante : 60-70% de Maladie de Cushing, 10% de sécrétion ectopique d'ACTH et 20-30% de syndrome de Cushing surrénalien (70-80% d'adénome surrénaliens unilatéraux, 20-30% de corticosurrénalome et enfin l'hyperplasie macro-nodulaire bilatérale des surrénales et la dysplasie micro-nodulaire pigmentée des surrénales qui sont plus rares).

L'étiologie des syndrome de Cushing cyclique diffère par une plus grande proportion de sécrétion ectopique d'ACTH à 17% et une plus petite proportion de syndrome de Cushing surrénalien à 11%. De plus la dysplasie micro-nodulaire pigmentée des surrénales représente 83% des syndrome de Cushing surrénalien chez ces patients. (6)

3) Syndrome de Cushing cyclique chez les enfants

La revue de la littérature réalisée par les auteurs de la présentation a retrouvé 23 enfants avec un diagnostic de syndrome de Cushing cyclique. 14 des patients étaient de sexe féminin (soit 61% des patients), l'âge moyenne au diagnostic était de 10,4 ans +/- 4,5. L'étiologie retrouvée était une maladie de Cushing chez 10 patients, une dysplasie micro-nodulaire pigmentée des surrénales chez 9 des patients, une sécrétion ectopique chez 2 des patients et 2 patients sans étiologie retrouvée.

4) Valeur diagnostique du cathétérisme des sinus pétreux

Le cathétérisme des sinus pétreux, test réalisé afin de confirmer l'origine hypophysaire de la sécrétion de cortisol sera à réaliser prioritairement dans les périodes d'hypersécrétion de cortisol chez les patients avec un Cushing cyclique. Selon une étude de 2023, la sensibilité et la spécificité sont de 100%  dans ce cas de situation alors que la sensibilité s’abaisse à 56% et la spécificité à 61% en cas de réalisation du cathétérisme lors d'une période de normalisation de la sécrétion de cortisol. (6)

5) Comment détecter un pic d'hypercorticisme ?

Le dosage salivaire du cortisol est supérieur au dosage plasmatique pour détecter les variations à court et long terme chez les patients avec un syndrome de Cushing Cyclique. Le cortisol capillaire est un autre outil intéressant pour détecter l'exposition au cortisol sur le long terme.

6) Traitement du syndrome de Cushing cyclique

• Il est important de faire un diagnostic rapide et de traiter les comorbidités cardio-métaboliques et psychiatriques associées car le syndrome de Cushing cyclique reste un syndrome de Cushing.

• Des imageries repetées peuvent être necessaire pour diagnostiques la tumeur responsable de l'hypersécrétion de cortisol.

• Réaliser l’éducation thérapeutiques du patient concernant notamment l'insuffisance surrénalienne chez les patients sous traitement médical anticortisolique de type block-replace.

Syndrome de Cushing chez les patients âgés

Les personnes âgées de 65 ans ou plus représenteront environ 30% de la population  européenne en 2050. De plus en plus de patients âgés seront adressés en endocrinologie comme dans les autres spécialités médicales.

Il est important de caractériser les besoins spécifiques de cette sous-population afin d'élaborer une stratégie de prise en charge adaptée.

A) Signes cliniques:

Selon le registre européen incluant 1791 patients avec un syndrome de Cushing (7) :

• La présentation clinique de la maladie de Cushing est différente selon l'âge des patients: d'une part, le syndrome dépressif, la prise pondérale, l'obésité androïde, les signes d’hyper androgénie ainsi que les effets cutanés sont moins fréquents chez les patients âgés de 65 ans ou plus alors que le diabète de type 2, l'hypertension artérielle et les signes d’hyper-catabolisme (amyotrophie des ceintures, ostéoporose) sont plus fréquents en comparaison avec les patients de moins de 65 ans.
• Le diabète et de l'hypertension artérielle sont plus fréquents chez les patients âgés de 65 ans plus avec un syndrome de Cushing par sécrétion ectopique d'ACTH.
• Il n'existe pas de différence significative sur le diabète et l'hypertension artérielle selon l'âge chez les patients avec un syndrome de Cushing surrénalien.

Une sensibilité des tissus aux corticoïdes variable avec l'âge des patients pourrait expliquer les présentations cliniques différentes. (8) (9)

1) Système musculo-squelettique

• Selon plusieurs études longitudinales, l'amyotrophie des patients avec un syndrome de Cushing en rémission ne régresse que partiellement. De plus, on notait une relation inverse entre l'âge des patients et la récupération de la force musculaire. :  l'hypercorticisme et l'âge auraient une action synergique sur la baisse de la force musculaire. (10)
• En effet, le vieillissement et l'hypercorticisme agissent de manière conjointe sur le système musculo-squelettique à travers les changements hormonaux, le déficit en vitamine D, l'inflammation systémique, la baisse de l'activité physique, les maladies chroniques comme le diabète avec ses effets cataboliques, l'infiltration de graisse intramusculaire.
• On retrouve une augmentation de l'activité de l'enzyme 11β-hydroxystéroïde déshydrogénase chez les patients âgés, cette enzyme ayant pour fonction de réduire la cortisone en cortisol, biologiquement actif. Dans plusieurs études, l'augmentation de l'activité de l'enzyme 11β-hydroxystéroïde déshydrogénase a été associée à une diminution de la masse et de la force musculaire. (11)

2) Obésité androïde

• L'obésité androïde est moins fréquente chez les patients âgés en comparaison avec les patients plus jeunes, plusieurs hypothèses ont été avancées : une déficience des récepteurs aux glucocorticoides dans les tissus adipeux, une activité réduite du système endocannabinoide, un enzyme 11β-hydroxystéroïde déshydrogénase non fonctionnel et des modifications de l'activité de la protéine kinase A. (12) (13) (14)

3) Hyper androgénie

• L'hyperandrogénisme est moins fréquent chez les patients âgés en comparaison avec les patients plus jeunes : apparition d'une hypotrophie de la zona reticularis surrénalienne avec l'âge et une diminution de la production d'androgènes (testostérone, DHEA, androstènedione). (15)

4) Effets cutanés

• La fragilité et l'amincissement de la peau semblent moins fréquents cependant l'âge pourrait être un facteur confondant.
• En effet, la prolifération des cellules de la couche basale de l'épiderme diminue avec l'âge par : la carence en vitamine D, l'augmentation de l'expression de la 11β-hydroxystéroïde déshydrogénase, l'accumulation de déchets intracellulaire, la formation de vacuoles autophagiques et la multinucléation. (16)

5) Dépression

• La prévalence du syndrome dépressif serait sous-diagnostiqué chez les patients âgés avec un syndrome de Cushing en comparaison avec les patients plus jeunes.
• La présentation du syndrome dépressif diffère selon l'âge : les patients âgés présentent plutôt des symptômes somatiques (perte d’appétit, insomnie) alors que les troubles de l'humeur et les symptômes motivationnels sont moins fréquents chez ces patients. De plus les patients âgés feront moins appel à un professionnel de santé concernant leurs symptômes qu'ils attribueront au vieillissement. (17)

6) Qualité de vie

• Le vieillissement est un facteur majeur contribuant à l’altération de la qualité de vie chez les patients avec un syndrome de Cushing : troubles du sommeil, troubles de la mémoires, isolement social, limitation des activités de la vie quotidienne, modification de l'apparence physique. (18)

B) Diagnostic

• Diminution de la sensibilité du cortisol libre urinaire des 24 heures chez les patients âgées de 65 ans ou plus par rapport aux patients plus jeunes : fonction rénale altérée, dénutrition, thérapeutiques interférant avec le dosage.
• Le délai au diagnostic serait plus long chez les patients âgés : la prévalence des micro-adénomes est plus importante chez les patients jeunes alors que la prévalence des macro-adénomes est plus importante chez les patients âgées. (7)

C) Traitement

• Les traitements anti-cortisoliques et la radiothérapie sont utilisés plus fréquemment en tant que traitement de 1ere intention chez les patients âgés avec une maladie de Cushing en comparaison avec les patients plus jeunes.
• La chirurgie d’exérèse de l'adénome hypophysaire reste le traitement de 1ere intention dans la Maladie de Cushing chez les patients jeunes. (7)
• Il a été montré dans une étude que le taux de complications post-chirurgical ne différent pas de manières significative entre les patients jeunes et âgés : on notait 11% de réhospitalisation majoritairement pour des hyponatrémie et pas de réhospitalisation pour des patients âgées de plus de 80 ans. (19)

D) Rémission et récurrence

• Le taux de rémission à 10 ans des patients âgés était plus faible : 51% pour les patients âgés et 66% pour les patients jeunes. Ceci pourrait s'expliquer par la présentation initiale, avec un taux de macro-adénomes plus important chez les patients âgés.

Le taux de rémission et de récidive de la maladie de Cushing sont plus élevés après une chirurgie d’exérèse chez les patientes en pré-ménaupose en comparaison avec les patients ménopausées : on suspecte le rôle des œstrogènes, en effet le récepteur des œstrogènes est présent dans 60% des tumeurs corticotropes et l'oestrogène stimule la prolifération corticotrope. (7)

Ressources bibliographiques

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2. Gadelha M, Gatto F, Wildemberg LE, Fleseriu M. Cushing's syndrome. Lancet. 2023 Dec 9;402(10418):2237-2252. doi: 10.1016/S0140-6736(23)01961-X. Epub 2023 Nov 17. PMID: 37984386.

3. Sandouk Z, Johnston P, Bunch D, Wang S, Bena J, Hamrahian A, Kennedy L. Variability of Late-Night Salivary Cortisol in Cushing Disease: A Prospective Study. J Clin Endocrinol Metab. 2018 Mar 1;103(3):983-990. doi: 10.1210/jc.2017-02020. PMID: 29329418.

4. Petersenn S, Newell-Price J, Findling JW, Gu F, Maldonado M, Sen K, Salgado LR, Colao A, Biller BM; Pasireotide B2305 Study Group. High variability in baseline urinary free cortisol values in patients with Cushing's disease. Clin Endocrinol (Oxf). 2014 Feb;80(2):261-9. doi: 10.1111/cen.12259. Epub 2013 Jul 15. PMID: 23746264; PMCID: PMC4231220.

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6. Nowak E, Vogel F, Albani A, Braun L, Rubinstein G, Zopp S, Ritzel K, Beuschlein F, Theodoropoulou M, Reincke M. Diagnostic challenges in cyclic Cushing's syndrome: a systematic review. Lancet Diabetes Endocrinol. 2023 Aug;11(8):593-606. doi: 10.1016/S2213-8587(23)00150-X. Epub 2023 Jul 7. PMID: 37429301.

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10. Frederick Vogel, Leah T Braun, German Rubinstein, Stephanie Zopp, Heike Künzel, Finn Strasding, Adriana Albani, Anna Riester, Ralf Schmidmaier, Martin Bidlingmaier, Marcus Quinkler, Timo Deutschbein, Felix Beuschlein, Martin Reincke, Persisting Muscle Dysfunction in Cushing’s Syndrome Despite Biochemical Remission, The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, Volume 105, Issue 12, December 2020, Pages e4490–e4498, https://doi.org/10.1210/clinem/dgaa625

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