Rétrospectives des boursiers FIRENDO du congrès ESPE and ESE 2025, Copenhagen, Danemark
Auteur : Nesrine Benanteur ; Guillaume Assié, nesrine.benanteur@gmail.com
Pituitary, Neuroendocrinology and Puberty
L’action différentielle de la kisspeptine après administration intranasale et intraveineuse suggère l’existence d’une nouvelle voie olfacto-reproductive chez l’humain
La kisspeptine active l'axe reproducteur via les neurones à GnRH de l'hypothalamus, mais des études récentes suggèrent une voie olfactive supplémentaire impliquant les neurones à GnRH du bulbe olfactif. L’étude présentée par Jovanna Tsoutsouki visait à comparer les réponses hormonales reproductives à la kisspeptine-54 intra-nasale par rapport à la kisspeptine-54 intraveineuse chez l'homme. Des hommes sains ont reçu de la kisspeptine-54 par l'une ou l'autre voie, et les taux d'hormones ont été contrôlés pendant 6 heures. Les deux voies ont induit des réponses significatives, mais l'administration intranasale a déclenché des pics plus rapides de LH, FSH et testostérone. Ces résultats confirment l'existence d'une nouvelle voie olfactive et reproductive et soulignent que l'administration intra-nasale est une option clinique efficace et non invasive.
Exploration de l'hétérogénéité des cellules souches hypophysaires et de leur rôle dans les tumeurs gonadotropes
Les tumeurs hypophysaires sont des néoplasmes hétérogènes pour lesquels les thérapies personnalisées sont limitées. L’étude présentée par Álvaro Flores-Martínez visait à caractériser le rôle des cellules souches, en particulier des cellules souches associées aux tumeurs, dans l'hétérogénéité et la tumorigenèse des tumeurs hypophysaires. À l'aide de modèles murins, d'analyses transcriptome en cellule unique et spatiale, ainsi que de cultures dérivées de patients, deux populations distinctes de cellules souches SOX2+ on été identifiées. Les cellules souches associées aux tumeurs se différencient vers des lignées endocrines et activent la signalisation STAT1/3. L'inhibition pharmacologique de JAK-STAT réduit le caractère souche et favorise la différenciation in vitro, ce qui suggère que les cellules souches associées aux tumeurs contribuent à la progression des tumeurs et que la voie JAK-STAT est une cible thérapeutique potentielle.
La perte de SDHB dans les progéniteurs embryonnaires de l’adénohypophyse et dans les cellules souches postnatales SOX2+ est insuffisante pour entraîner la tumorigenèse de l’adénohypophyse et entraîne une hypoplasie de l'hypophyse chez la souris.
Les mutations des gènes SDHx, en particulier SDHB, sont liées à des tumeurs neuroendocrines agressives, y compris les PitNETs (tumeurs neuroendocrines hypophysaires), bien que leur rôle pathogène ne soit pas encore clair. L’étude présentée par James Kaufman-Cook a permis d’examiner la perte de SDHB dans l'hypophyse en utilisant des modèles de souris embryonnaires et postnatales. La suppression de SDHB a déclenché une signalisation liée à l’hypoxie et une reprogrammation métabolique dans les cellules souches SOX2+, en accord avec l'effet Warburg. Cependant, la perte de SDHB seule n'a pas induit de tumeurs mais a provoqué une hypoplasie de l'hypophyse. Ces résultats suggèrent un modèle de tumorigenèse « two-hits » (implicant deux altérations génétiques successives) et impliquent les mutations de SDHx à la fois dans le risque de tumeur et dans le dysfonctionnement de l'hypophyse, avec une pertinence potentielle pour le diagnostic et la thérapie régénérative.
Le rétrocontrôle négatif des glucocorticoïdes dans la régulation de l'axe hypothalamo-hypophyso-surrénalien : rôle épigénétique de miR-27.
L'axe hypothalamo-hypophyso-surrénalien est régulé par le rétrocontrôle des glucocorticoïdes, impliquant BMAL1 et les cochaperones FKBP4/5 dans les cellules corticotropes. Sachant que le syndrome de Cushing perturbe l'expression circadienne des gènes, cette étude présentée par Roberta Patalano a exploré le rôle de BMAL1 dans la rétroaction médiée par les glucocorticoïdes. En utilisant des cellules AtT20 de phénotype sauvage et de phénotype BMAL1-knockout (KO), le traitement par dexaméthasone 10-7M a modifié les niveaux de glucocorticoïdes, de FKBP5 et de POMC, effets largement absents dans les cellules KO. Les miR-27a/b ont été identifiés comme régulés par BMAL1 et élevés chez les patients atteints du syndrome de Cushing. L'inhibition de ces micro ARN a rétabli l'expression de la POMC sous dexaméthasone. Ces résultats révèlent l'existence d'un axe BMAL1-miR-27-POMC dans le rétrocontrôle négatif des glucocorticoïdes sur la fonction hypophysaire, avec des implications pour la perturbation circadienne dans le syndrome de Cushing.
L'analyse multiomique des tumeurs hypophysaires corticotropes USP8-mutées et USP8-sauvage permet de mieux comprendre la tumorigenèse, la prolifération, la réponse immunitaire et l'excès d'hormones dans la maladie de Cushing
La maladie de Cushing est dans certains cas due à des tumeurs hypophysaires sécrétant de l'ACTH, avec des mutations du gène USP8 présentes dans 40 % des cas. Cette étude a examiné l'impact moléculaire des mutations USP8 aux niveaux génomique, transcriptomique et protéomique en utilisant 116 échantillons de tumeurs de patients. Les tumeurs mutées USP8 présentent une instabilité chromosomique moindre mais une prolifération accrue des cellules corticotropes ainsi qu’une altération de l’expression des marqueurs de régulation de l'ACTH (GAL, TBX19). En revanche, les tumeurs non mutées USP8 présentent quant à elle des signatures immunes et des altérations du nombre de copies plus importantes. Malgré des niveaux d'ACTH similaires, ces résultats suggèrent que le statut USP8 définit des voies tumorigènes et immunitaires distinctes, suggérant des stratégies personnalisées dans la gestion de la maladie de Cushing.